Малые нуклеиновые кислоты: от лаборатории к клинике. Индустриализация всё ещё требует преодоления трудностей

Задача AI · В чем сложности контроля примесей при индустриализации малых нуклеиновых кислотных препаратов?

«Дневник научно-технического рынка» 17 марта (журналист Ши Шиюнь) «К 2025 году лейпицитид (объем продаж 36,5 миллиардов долларов) станет новым «королем лекарств» в мире, все об этом знают. Когда наступит очередь перемен, это может коснуться и наших малых нуклеиновых кислотных препаратов», — недавно так улыбаясь сказал представитель фармацевтической компании журналисту «Дневника».

На сегодняшний день, в мировом масштабе наиболее продаваемым малым нуклеиновым препаратом является лишь тот, что вошел в «20-миллиардный клуб», а чтобы подняться выше — до сотен миллиардов — безусловно, предстоит пройти еще долгий путь.

Обратимся к истории развития малых нуклеиновых кислотных препаратов: с самого начала путь был нелегким. В 1970-х годах ученые впервые предложили концепцию антисмысловых нуклеиновых кислот, а только через 20 лет был одобрен первый в мире препарат на основе ASO. Казалось, что он сможет получить Нобелевскую премию (двое ученых были награждены за впервые раскрытую в нем механику RNA-интерференции), однако около 2010 года из-за проблем с доставкой и стабильностью развитие замедлилось, и в 2014 году прорывом стала технология доставки GalNAc (N-ацетилгалактозамина), которая вновь открыла путь к коммерческому использованию.

«После стольких лет накопленного опыта, на сегодняшний день, какой максимальный объем производства одного раза для малых нуклеиновых кислотных препаратов? После многоступенчатой очистки, при каком уровне чистоты продукт стабильно достигает более 90%? Исходя из текущих тенденций развития отрасли, какова, по прогнозам, цена на малые нуклеиновые кислоты в ближайшие 3–5 лет?» — когда председатель и главный ученый компании Jima Gene Чжан Пэйчжо поднял этот вопрос на недавно прошедшей конференции BIOCHINA2026 (11-я) по биотехнологиям, зал был полон, а ответов было немного.

Чжан Пэйчжо ясно понимает, что дело не в нежелании отвечать, а в том, что разработка и индустриализация малых нуклеиновых кислотных препаратов действительно сталкиваются с множеством сложных и многогранных проблем.

▌Где путь к решению

Данные показывают, что малые нуклеиновые кислоты, или олигонуклеотиды, — это короткие цепочки из нескольких до нескольких десятков нуклеотидов, соединенных в цепь. Механизм их действия — это взаимодействие с мРНК по определенной последовательности, что вызывает генные тишины и подавление экспрессии целевого белка, обеспечивая терапевтический эффект.

В узком смысле, малые нуклеиновые кислоты — это siRNA (малые интерферирующие РНК), а в широком — также антисмысловые олигонуклеотиды (ASO), микроРНК (miRNA), saRNA (малые активирующие РНК), мРНК, РНК-адаптеры и другие. В настоящее время основными типами являются siRNA и ASO.

По сравнению с малыми молекулами и антителами, малые нуклеиновые кислоты обладают высокой специфичностью и эффективностью, короткими сроками разработки, высокой лекарственной пригодностью, низкой вероятностью развития резистентности и длительным эффектом. Благодаря этим преимуществам, малые нуклеиновые кислоты могут стать третьим по значимости классом лекарственных средств после малых молекул и антител.

На сегодняшний день, в клинике уже продемонстрирована способность малых нуклеиновых кислотных препаратов заменять существующие терапии и заполнять ниши в лечении редких заболеваний. В мире зарегистрировано более 20 таких препаратов, основные производители — Alnylam, Ionis и Sarepta, а показания — в основном редкие генетические заболевания, а также офтальмологические и сердечно-сосудистые болезни. Пока ни один отечественный препарат на основе малых нуклеиновых кислот не получил регистрацию.

«Внутри страны все активно работают в этой области, включая Rebo Bio (06938.HK), Bopwang Pharma, Yekang Pharma, Shengnuo Medicine (02257.HK), Tengsheng Boyao (02137.HK), и все очень «смелы», — отмечает представитель компании в ходе недавних полевых исследований «Дневника». — Они сразу же заходят в крупные направления, такие как сердечно-сосудистые заболевания, гепатит B, в то время как крупнейшие компании начинали с редких болезней».

«Но чтобы обойти конкурентов, это не происходит за один день. Например, в индустриализации малых нуклеиновых кислотных препаратов контроль примесей при масштабировании производства — это одна из главных проблем. Конкретно, с увеличением этапов синтеза, примеси накапливаются, и они очень похожи по структуре на целевой продукт, что затрудняет их отделение обычными методами. Это влияет не только на чистоту продукта, но и создает потенциальные риски для безопасности», — добавил представитель.

По сравнению с малыми молекулами, структура малых нуклеиновых кислот сложнее, видов примесей больше, а методы очистки и анализа — ограничены. В основном используют твердофазный синтез с использованием фосфамидных соединений, который сложен, требует много циклов и точного контроля температуры, pH и соотношения реагентов на каждом этапе.

Дон Хуэйфан, руководитель Центра разработки и производства новых биологических препаратов компании Boteng, считает, что в процессе перехода от лабораторных исследований к промышленному производству, наиболее остро стоит проблема масштабирования технологии, особенно в части обеспечения качества, разработки и валидации аналитических методов, а также растворения новых видов примесей.

Он также отметил, что для повышения устойчивости к нуклеазам, разрушающим нуклеиновые кислоты, необходимо использовать химические модификации. Однако введение множественных модификаций значительно усложняет синтез, увеличивает количество связанных примесей и создает дополнительные сложности в разработке процессов и контроле качества.

В феврале этого года Центр регистрации лекарственных средств Национальной администрации по контролю за лекарствами утвердил «Руководство по технологическим аспектам разработки химически синтезированных олигонуклеотидных препаратов (инновационных)» (проект), где допустимый уровень примесей — 0,2%, что значительно выше обычных лимитов для малых молекул.

Владелец компании Xian Derivative Ван Цзинцяо отметил, что это руководство впервые дает четкие технические требования и рекомендации по разработке малых нуклеиновых кислотных препаратов, что помогает преодолеть «последний километр» от лабораторных исследований к клиническим испытаниям, и предприятиям необходимо внимательно изучить эти документы.

«При соблюдении требований по качеству и регистрации, — подчеркнул он, — компании также нужно сосредоточиться на повышении эффективности разработки и контроле затрат, особенно в части оптимизации процессов. Это напрямую влияет на сроки клинических исследований и конечную стоимость препарата, поэтому важно заранее планировать. Полная оптимизация процесса обычно занимает от одного до трех лет или больше. Если начинать позднее, сложности значительно возрастут», — добавил Ван.

Гуань И, генеральный директор отдела инновационных проектов Guowei Medicine, указал, что кроме разработки дифференцированных стратегий CMC (химия, производство, контроль качества) для различных показаний, выбор пути введения препарата — ингаляционный, подкожный или внутривенный — также влияет на дизайн CMC. Например, при ингаляционном введении необходимо учитывать раздражение дыхательных путей и совместимость с вспомогательными веществами, а при подкожных и внутривенных — обеспечить стабильность и биодоступность. Особые группы пациентов, такие как пациенты с тремя «высокими» показателями (высокое давление, холестерин, уровень сахара), более чувствительны к побочным эффектам, что требует усиленного контроля качества.

Вице-президент компании Lisu Technology Чжоу Шэн предложил более «захватывающую» концепцию индустриализации малых нуклеиновых кислот: создание стандартизированной промышленной платформы. Он считает, что весь производственный цикл должен базироваться на стандартизированном промышленном программном обеспечении, чтобы обеспечить «однонажное производство», а не зависеть от конкретных поставщиков или оборудования, что снизит риски и сделает индустриализацию системным проектом.

(Журналист Ши Шиюнь, «Дневник научно-технического рынка»)