Импортные противоопухолевые препараты сняты с рынка из-за канцерогенности. Эксперт: снятие с рынка — это «спасение жизни»

经济观察报 记者 刘晓诺

9 марта была объявлена о снятии с продаж первой в мире импортной инновационной лекарства.

Этот препарат называется гидробромидом тазосимаба (далее - “тазосимаб”), разработан компанией французской фармацевтической компании Ipsen, которая ввела его в Китай в партнерстве с компанией ХэХуанг (00013.HK/HCM.NASDAQ) в 2021 году. В марте 2025 года тазосимаб был одобрен для условного выхода на рынок в Китае для лечения пациентов с лимфомой, соответствующих критериям.

Причиной глобального снятия с продаж является то, что тазосимаб может вызвать вторичные злокачественные новообразования кровеносной системы.

Главный врач Гематологической больницы Китайской академии медицинских наук И Шухуа, исследователь препарата с той же мишенью, сообщил экономическому обозрению, что вторичные злокачественные новообразования кровеносной системы, которые могут быть вызваны тазосимабом, в настоящее время не имеют эффективных лекарств и трудны для лечения.

Несколько опрошенных отметили, что риски, связанные с канцерогенностью препарата, могут быть выявлены только через долгосрочное наблюдение, и разрешение на условный выход тазосимаба на рынок также было предоставлено для того, чтобы пациенты с тяжелыми заболеваниями, у которых нет доступных лекарств, могли как можно скорее использовать новое решение, которое, как считается, имеет терапевтический эффект, но это связано с определенными рисками эффективности и безопасности.

Тазосимаб заполнил множество клинических пробелов. В 2020 году, когда он был одобрен в США, он стал первым в мире препаратом для лечения эпителиоидной саркомы; он также является первым препаратом, применимым для опухолей с мутацией гена EZH2.

9 марта экономическое обозрение обратилось в ХэХуанг с вопросом о количестве пострадавших пациентов, на что ХэХуанг ответил: “Конкретное количество пациентов и объем использования после выхода на рынок будут определяться в соответствии с информацией о регистрации и объявлением компании. Ожидаемые продажи этого продукта в 2025 году ограничены, а число использующих пациентов невелико.”

После объявления о снятии с продаж тазосимаба, Национальная медицинская страховая администрация также объявила о его исключении из каталога инновационных препаратов коммерческого страхования.

Вторичные опухоли труднее лечить

Согласно объявлению Ipsen, причина снятия с продаж основана на новых данных, полученных в ходе клинического испытания IIb/III фазы, в котором тазосимаб применялся в комбинации с другими препаратами. Независимый комитет по мониторингу данных (IDMC) рекомендовал, что риск данной схемы лечения может превышать потенциальные преимущества из-за неблагоприятных событий, связанных со вторичными злокачественными новообразованиями крови.

И Шухуа сообщил экономическому обозрению, что риск вторичных опухолей является довольно сложной проблемой в лечении рака: “Этот рак не вылечен, и появляется другой рак. Одна волна не утихла, как другая началась.”

На данный момент Ipsen не раскрыла конкретные новые данные. И Шухуа отметил, что в предыдущих исследовательских данных уже упоминалась возможность возникновения вторичных злокачественных новообразований крови, вызванных тазосимабом:

Согласно инструкции по применению тазосимаба в США, среди 758 участников клинических испытаний, получавших его в дозе 800 мг дважды в день, 1,7% пациентов развили синдром пролиферации миелоида, острый миелоидный лейкоз или острый лимфобластный лейкоз В-клеток. Еще один pediatric пациент развил Т-клеточный лимфобластный лимфом.

“Эта экстренная отмена, возможно, связана с увеличением вероятности по мере роста объема выборки и увеличения времени наблюдения. Но, не имея раскрытых конкретных данных, мы не знаем, какова сейчас частота и насколько она связана.” - сказал И Шухуа. “Кроме того, вторичные синдром пролиферации миелоида и острый миелоидный лейкоз - это два рака, для которых также не хватает эффективных лекарств, и лечение гораздо сложнее.”

Партнер инвестиционной компании Longpan Лю Чанянь, который в основном инвестирует в новые противораковые препараты, имеет более 20 лет опыта разработки лекарств в США и ранее занимал должность исполняющего директора НИИ рака в Тяньцзине. Он считает, что с точки зрения разработки лекарств, хотя серьезные неблагоприятные реакции, вызывающие индукцию кровяных опухолей, не исключают проблему самого соединения, но вопросы безопасности тазосимаба могут быть “плохими новостями” для разработки препаратов с той же мишенью EZH2.

В Китае среди одобренных препаратов с той же мишенью только препарат Зэми Тосимаб, разработанный компанией ХэнгЖуй (600276) (600276.SH/01276.HK), был одобрен для условного выхода на рынок в августе 2025 года. Кроме того, Pfizer, Xinovate и Haehe также разрабатывают препараты с той же мишенью, проводя клинические испытания III или II фазы.

И Шухуа отметил, что неблагоприятные реакции препаратов с той же мишенью схожи, поэтому могут быть схожие потенциальные риски, однако, возможно, из-за различий в мишенях, канцерогенность может варьироваться.

Он также указал, что в упомянутом клиническом испытании тазосимаб использовался в комбинации с другими двумя препаратами. “Сейчас мы не можем точно определить, является ли риск вторичных опухолей следствием тазосимаба или синергетического эффекта комбинации препаратов. Но в будущем разработка препаратов с той же мишенью будет более осторожной в отношении таких комбинированных применений. Другие препараты с той же мишенью, я думаю, все еще можно продолжать разрабатывать.”

Заполнил пробелы в лечении

Тазосимаб был одобрен для лечения относительно редких заболеваний, и такая группа пациентов невелика, что делает разработку препаратов затруднительной, новый препарат имеет большое значение для этих пациентов.

Когда тазосимаб был одобрен в США в январе 2020 года, он был орфанным препаратом, первым показанием которого была эпителиоидная саркома, что также является первым новым препаратом для лечения этой болезни в мире.

Эпителиоидная саркома считается редким заболеванием в таких странах, как США и Китай. Согласно клиническим рекомендациям, опубликованным Национальной комиссии по здравоохранению в 2025 году, заболеваемость эпителиоидной саркомой составляет менее 1% от всех мягкотканевых сарком. Это означает, что даже в Китае эпителиоидная саркома может затрагивать всего несколько сотен или тысяч пациентов.

В указанных рекомендациях отмечается, что тазосимаб имеет ограниченную эффективность для этих пациентов: в одном клиническом испытании с участием 62 пациентов объективная частота ответа (ORR, в простом понимании это пропорция пациентов, у которых наблюдается эффективность после лечения) составила 15%, однако 67% пациентов не ухудшили свое состояние.

Второе показание тазосимаба - фолликулярная лимфома (FL). В этой области тазосимаб проявляет более высокую эффективность, в двух клинических испытаниях в США были включены 42 пациента с мутацией EZH2 и 53 пациента с диким типом EZH2, с объективной частотой ответа 69% и 34% соответственно.

И Шухуа сообщил экономическому обозрению: “Кроме моноклональных антител CD20 для фолликулярной лимфомы почти нет других одобренных новых лекарств, маломолекулярных целевых препаратов довольно мало. Тазосимаб как маломолекулярный целевой препарат достаточно эффективен, в проводимых в Китае исследованиях II фазы достигнуты хорошие результаты, аналогичные мировым результатам.”

Число этой группы пациентов также невелико, тазосимаб был одобрен в Китае для третьей линии лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или труднолечимой фолликулярной лимфомой с положительной мутацией EZH2. Согласно полугодовому отчету ХэХуанг за 2025 год, в Китае ежегодно регистрируется около 9000 новых случаев фолликулярной лимфомы, из которых примерно треть в конечном итоге нуждается в третьей линии терапии, а частота мутации EZH2 составляет около 25%.

Выход на рынок и его отмена - это все “спасение”

Исходя из клинических потребностей, тазосимаб постоянно проходил “зеленый коридор” регулирования.

В 2020 году в США тазосимаб был одобрен для выхода на рынок через ускоренную регистрацию FDA. В 2022 году тазосимаб был одобрен для использования в Международной туристической медицинской зоне Бохая в Хайнане в соответствии с критериями клинически необходимых импортируемых препаратов.

В марте 2023 года и мае 2024 года тазосимаб был последовательно одобрен в Макао и Гонконге. После этого его заявление о выходе на рынок было включено в приоритетную процедуру оценки Национального управления по контролю за продуктами и лекарствами Китая и получило условное одобрение в марте 2025 года.

Условное одобрение выхода на рынок в Китае аналогично системе ускоренной регистрации FDA, их система позволяет компаниям использовать альтернативные клинические конечные точки для подачи заявок, что ускоряет процесс одобрения, но препараты после выхода на рынок должны продолжать клинические испытания, чтобы подтвердить соответствующие клинические преимущества, прежде чем они будут официально одобрены; в противном случае препарат может быть отозван.

“Это как ‘сначала сесть в автобус, а потом оплатить билет’, это временное разрешение.” - сказал вице-президент Шанхайского медицинского колледжа Фудань Чжу Туньюй. Он долгое время уделяет внимание влиянию制度 условного выхода на рынок новых лекарств.

Чжу Туньюй сообщил экономическому обозрению, что препараты с условным выходом на рынок в основном предназначены для заболеваний, угрожающих жизни и не имеющих эффективных методов лечения, таких как поздние стадии рака. Для этих заболеваний, основываясь на ранних клинических данных, если можно предсказать клиническую ценность, можно заранее одобрить выход на рынок.

Тем не менее, выявленная канцерогенность тазосимаба после выхода на рынок постепенно изменила оценку соотношения риска и пользы. “Некоторые препараты могут вызывать рак очень медленно, для этого требуется долгосрочное наблюдение, в отличие от таких токсических реакций, как тошнота и рвота, которые проявляются быстро.” - сказал Лю Чанянь.

9 марта ХэХуанг заявил, что немедленно принял меры по блокировке данного продукта, приостановил все продажи и отгрузки, а также уведомил медицинские учреждения о прекращении выписки рецептов и фармацевтические магазины о прекращении продаж; все текущие клинические испытания тазосимаба также были приостановлены; рекомендуется, чтобы существующие пациенты немедленно проконсультировались со своими лечащими врачами для обсуждения вариантов лечения.

“Условное одобрение на выход на рынок предназначено для спасения жизни. Предварительное одобрение этих препаратов на выход на рынок предназначено для того, чтобы пациенты могли как можно скорее использовать новые препараты. Отмена выхода на рынок является нормальным результатом работы системы условного одобрения и также предназначена для спасения жизни, а не является провалом или кризисом в индустрии инновационных лекарств. Это как раз подчеркивает строгий контроль, прозрачность данных и управляемый риск, что является проявлением ответственности перед пациентами.” - сказал Чжу Туньюй.

Несколько десятков миллионов долларов убытков

Данные фармацевтической компании MoShang показывают, что цена на тазосимаб в разных провинциях составляет 32260 юаней за упаковку. Одна упаковка предназначена на 1 месяц, годовые расходы на лечение составляют около 387000 юаней.

Несколько опрошенных считают, что из-за высокой стоимости препарата и небольшого числа пациентов, масштаб прямого влияния на пациентов в результате данного снятия с продаж не будет слишком великим. ХэХуанг также сообщил экономическому обозрению, что ожидаемые продажи этого продукта в 2025 году ограничены, а число использующих пациентов невелико.

Согласно годовому отчету ХэХуанг за 2025 год, в 2024 и 2025 годах ожидаемые продажи тазосимаба составят 900000 долларов и 2500000 долларов (всего около 2350万 юаней). В то время как общий доход ХэХуанг в 2025 году составит 548500000 долларов (около 3791亿 юаней), вклад тазосимаба в выручку составит всего около 0.45%. ХэХуанг также сообщил, что его снятие с продаж не повлияет на финансовые прогнозы компании.

Но инвестиции ХэХуанг в тазосимаб, вероятно, уже стали убытками. Годовые отчеты за 2024 и 2025 годы показывают, что ХэХуанг уже выплатила компании Ipsen 25000000 долларов в качестве аванса и как минимум 15000000 долларов в виде платежей по этапам, а расходы на клинические испытания в Китае также несет ХэХуанг.

Что касается возможности ХэХуанг потребовать от Ipsen возврат или возмещение, ХэХуанг ответил экономическому обозрению: “Компания поддерживает тесное сотрудничество с Ipsen для совместной работы по вопросам, связанным с данным снятием с продаж, включая отзыв продукта, поддержку наблюдения за пациентами и дальнейшие мероприятия. Мы уважаем коммерческое соглашение сторон и будем разумно и корректно решать соответствующие вопросы в соответствии с условиями контракта и отраслевыми обычаями. Что касается будущего сотрудничества, у нас с Ipsen хорошая основа для сотрудничества в области онкологии, и мы всегда поддерживаем открытое и конструктивное общение. Если будут другие новости, мы своевременно сообщим рынку через официальные каналы в соответствии с требованиями регулирующих органов и принципами раскрытия информации.”

Снятие препарата с рынка из-за проблем с безопасностью, когда он только начал выходить на рынок, возможно, стало черным лебедем, который не ожидали ни одна из сторон.

6 марта ХэХуанг еще на ежегодной конференции по результатам деятельности сообщила, что тазосимаб был включен в первый каталог инновационных препаратов коммерческого страхования, предоставляя возможности для будущего роста в области коммерческого страхования; выход тазосимаба на рынок позволил ХэХуанг войти в область гематоонкологии, что позволило установить сотрудничество с лидерами мнений в этой области и создать команду, обладающую профессиональными знаниями в области диагностики и лечения гематоонкологии. ХэХуанг также планирует разработать несколько препаратов в области гематоонкологии, цель компании - создать ведущую в стране линейку продуктов в области гематоонкологии.

Некоторые опрошенные отметили, что данный случай снятия с рынка поднимает вопрос о том, следует ли включать препараты с условным разрешением на выход на рынок в каталоги медицинского страхования или коммерческого страхования, что остается предметом для размышлений.

Первый каталог инновационных препаратов коммерческого страхования в Китае, опубликованный в декабре 2025 года, сильно конкурировал, включая жесткую конкуренцию, на этапе подачи заявки 121 наименование препаратов прошло формальную проверку, в конечном итоге было включено только 19 препаратов, среди которых был и тазосимаб. Этот каталог нацелен на “высокий уровень инноваций, большую клиническую ценность, значительные выгоды для пациентов и превышение базового медицинского страхования.”

“Препараты с условным одобрением должны быть подвергнуты длительному наблюдению на эффективность и безопасность, прежде чем может быть принято официальное решение об одобрении. Я считаю, что независимо от того, включены ли они в базовое медицинское страхование или в каталог коммерческого страхования, препараты должны быть безопасными и эффективными, официально одобренными регулирующими органами, а не с условным одобрением, еще не уверенными в своей безопасности и эффективности.” - сказал Лю Чанянь.

И Шухуа же считает, что включение в медицинское страхование или каталог коммерческого страхования зависит от потребностей пациентов, и это не слишком связано с неблагоприятными реакциями препарата. Многие препараты, которые уже на рынке много лет, могут также выявить неблагоприятные реакции, которые ранее не были обнаружены при увеличении выборки в долгосрочной перспективе.