"الهدف المحتمل لنوبل" صمت لمدة أربعين عامًا، فكيف حققت الأدوية النووية الصينية إنجازًا عالميًا رائدًا؟

كيف تتغلب الصين على مشكلة أربعة عقود من التحديات في استهداف integrin من خلال استراتيجيات مبتكرة؟

إذا كانت اكتشافات طبية لا تقتصر على الفوز بجائزة “نوبل” فحسب، بل تجذب أكثر من 50 دواءً حول العالم لتطويرها بشكل متتابع، فكم سيكون لها من جاذبية؟ وإذا فشلت شركات الأدوية متعددة الجنسيات ذات الخبرة في ذلك، فكم سيكون هناك من حواجز عالية؟

هذه ليست فرضية، بل هي الحالة الحقيقية التي واجهها هدف integrin αvβ3 على مدى الأربعين عامًا الماضية. والآن، ظهر مغير لقواعد اللعبة، ومن الصين تحديدًا.

مؤخرًا، وافقت إدارة الغذاء والدواء الوطنية الصينية (NMPA) على تسويق دواء إشعاعي مبتكر من نوع 1، وهو حقن ببتيد PEXARET مع تقنية technetium-99m (99mTc-3PRGD2)، المقدم من شركة Foshan RidiO Pharmaceutical (شركة تابعة مملوكة بالكامل لشركة Beijing Gilen Tai Pharmaceutical)، وذلك عبر إجراء تقييم أولوية، ويُستخدم بشكل رئيسي للفحص المساعد لانتقال الغدد اللمفاوية الإقليمية في مرضى الشك في الإصابة بسرطان الرئة.

هذا المنتج هو دواء نووي مرتبط بنظير إشعاعي (RDC)، وهو أول دواء نووي مبتكر من نوع 1 يتم تطويره ذاتيًا في الصين، وأول مادة تصوير واسعة الطيف تستخدم في التصوير SPECT على مستوى العالم.

الأهم من ذلك، أن هذا المنتج هو أول دواء نووي مبتكر من نوع 1 يُطرح في السوق باستخدام هدف integrin αvβ3 بنجاح على مستوى العالم. هذا التقدم، يمثل عبورًا حاسمًا من البحث الأساسي إلى التطبيق السريري، لهدف يُدرس منذ ما يقرب من 40 عامًا، ويُعد علامة فارقة في هذا المجال.

ال integrin: “هدف محتمل لنوبل” وتحولاته السريرية المؤلمة

لفهم أهمية هذا المنتج، من الضروري أن نفهم المعاناة التي سببتها integrin αvβ3 لصناعة الأدوية العالمية.

ال integrin هو نوع من مستقبلات غشائية على سطح الخلية، يتكون من وحدتين فرعيتين α و β غير مرتبطتين بروابط تساهمية، ويعمل على التلاصق بين الخلية والمصفوفة خارج الخلية، ويشارك في نقل الإشارات وتنظيم البيئة الدقيقة. يُعرف أن هناك 18 نوعًا من الوحدات الفرعية α و8 من β، تتحد لتشكل 24 نوعًا من المستقبلات المختلفة، وتلعب دورًا رئيسيًا في الاستجابة المناعية، وتخثر الدم، وشفاء الجروح، وانتقال الأورام.

وفي عائلة integrin، يُعد αvβ3 هو “النجم” بسبب دوره الخاص في علم الأورام. يُعبر عن هذا المستقبل بشكل منخفض جدًا في الأنسجة السليمة، لكنه يُظهر تعبيرًا عاليًا على سطح خلايا أورام مثل الورم الدبقي، وسرطان الثدي، والبروستاتا، والورم الميلانيني، ويشارك في تكوين الأوعية الدموية للأورام، وتكاثر الخلايا، والانتشار والانتقال.

اكتشاف integrin بدأ في الثمانينيات. وفي عام 2022، حصل العلماء ريتشارد أو. هاينز (Richard O. Hynes)، وإركي روسلاhti (Erkki Ruoslahti)، وتيموثي أ. سبريجر (Timothy A. Springer) على جائزة لاسكر الطبية (Lasker Award)، المعروفة بـ"مؤشر نوبل"، لمساهماتهم الرائدة في هذا المجال، مما عزز مكانة أبحاث integrin وأهميتها العلمية التي يُعتقد أنها تملك إمكانيات للفوز بجائزة نوبل.

رغم القيمة العلمية الكبيرة لـ integrin αvβ3، إلا أن جهود تطوير أدوية تستهدفه منذ أن تم التعرف عليه لأول مرة في عام 1986، واجهت العديد من الإخفاقات. وفقًا لمراجعة نشرت في عام 2023 في مجلة Pharmacological Research، هناك على الأقل 15 دواءً يستهدف integrin αvβ3 دخلت مراحل التجارب السريرية، وإذا أضفنا جميع المشتقات والتجارب على مؤشرات مختلفة، فإن الرقم يتجاوز 50 دواءً.

من الأمثلة البارزة على الإخفاقات، دواء Cilengitide الذي طورته شركة ميرك. وهو مثبط مزدوج لـ αvβ3 و αvβ5، وكان أول دواء من نوعه يدخل المرحلة الثالثة من التجارب السريرية، وكان يُتوقع أن يكون علاجًا فعالًا للورم الدبقي. لكن في عام 2013، لم يحقق نتائج مرضية في الدراسة النهائية، وتم إيقاف تطويره. وهناك أمثلة أخرى مثل Etaracizumab من شركة أسترازينيكا، وIntetumumab من شركة جونسون آند جونسون، جميعها فشلت بسبب عدم كفاية الفعالية.

وتعود أسباب هذه الإخفاقات إلى خصائص الدواء الدوائية غير المثلى، وعدم اكتمال استهداف المستقبل، وظهور مسارات تعويضية، مما يبرز التحدي العميق في استهداف integrin: فاستراتيجية “القطع” التقليدية قد لا تكون كافية لمواجهة تعقيدات تنظيم إشارات integrin، وهو ما أدى إلى تراجع الثقة في استراتيجيات استهداف integrin لفترة طويلة.

الاختراق في البحث والتطوير: “السباق الذكي” من قبل الباحثين الصينيين

بينما استمرت الشركات العالمية الكبرى في مواجهة جدران مسدودة، اختار الباحثون الصينيون مسارًا مختلفًا. والآن، تم الموافقة على أول دواء نووي من نوع 1 يستهدف integrin αvβ3، وهو حقن PEXARET مع تقنية technetium-99m (99mTc-3PRGD2)، وهو ما يفتح آفاقًا جديدة ويكسر الجمود الذي استمر لقرابة 40 عامًا.

يُعد 99mTc-3PRGD2 دواءً نوويًا مرتبطًا بنظير إشعاعي (RDC)، حيث يتم ربط جزيء استهدافي (RGD) مع النظير الإشعاعي عبر رابط مرن (Linker). يعمل الجزيء على التعرف على integrin αvβ3، ويقوم النظير الإشعاعي بإصدار الأشعة لتصوير الموقع. هذا التصميم يغير بشكل جذري من وظيفة الدواء، إذ لا يهدف إلى تثبيط integrin أو تدمير الخلايا ذات التعبير العالي عنه، بل يستخدم integrin كموقع تثبيت لنقل النظير الإشعاعي بدقة إلى الورم لإجراء التصوير.

يعتمد هذا النهج على تصميم جزيئي متين. فالمؤسس المشارك، البروفيسور وان فان من شركة Gilen Tai، وفريقه اقترحوا نظرية “تعديل مجموعة الفاصل”، حيث أدخلوا رابط PEG4 مرن بين سلسلتي RGD، وطوروا جزيء RGD ثنائي التكرار. هذا الثنائي يحقق تآزرًا بين سلسلتي RGD، مما يزيد من قوة الارتباط بـ integrin αvβ3 إلى مستوى النانومولاري (nM)، وهو أعلى بكثير من جزيئات RGD الأحادية، مما يمنح تمييزًا عاليًا وانتقائية قوية.

وبفضل هذا التفاعل العالي، يمكن أن يُحقن كميات أقل من الجزيء لتحقيق تصوير فعال، كما أن التصميم لا يسبب تغييرات وظيفية في integrin، ولا يثير استجابة إشارات غير مرغوب فيها، مما يضمن عدم التدخل في الوظائف الفسيولوجية الطبيعية لل integrin. هذا النهج، الذي يستغل الهدف بدلاً من مهاجمته، هو الذي أتاح تجاوز العقبات التي استمرت لعقود.

ما الفوائد التي يمكن أن يجنيها المرضى من هذا الابتكار؟

تشير البيانات السريرية إلى أن 99mTc-3PRGD2، الذي تمت الموافقة عليه، يُظهر دقة عالية في تمييز الأورام الرئوية الخبيثة والحميدة، ويُفوق بشكل ملحوظ التصوير بواسطة 18F-FDG PET/CT من حيث الحساسية والدقة، ويصحح 59% من نتائج التصوير الخاطئة في الكشف عن انتقال الغدد اللمفاوية، مما يقلل بشكل كبير من التشخيص الخاطئ، ويعزز دقة التصنيف السريري، خاصة في مراحل الورم والمتابعة. كما أن سهولة التحضير، وتوافر أجهزة SPECT، وانخفاض التكاليف، يزيد من إمكانية تطبيقه سريريًا، ومن المتوقع أن يمتد استخدامه ليشمل تشخيص أورام الثدي والورم الدبقي وغيرها.

دعم صناعي، وفتح آفاق “الدمج التشخيصي والعلاجي” في مجال النو药

كونه أول دواء يستهدف integrin αvβ3 ويُعتمد عالميًا، فإن قيمة 99mTc-3PRGD2 تتجاوز التشخيص، فهي تمهد الطريق لتطوير أدوية علاجية تستهدف نفس الهدف، وهو جوهر مفهوم “الدمج التشخيصي والعلاجي” في النو药.

فالأدوية النووية تتميز بقدرتها على الجمع بين التشخيص والعلاج باستخدام نفس الهدف، حيث يمكن استخدام نظير إشعاعي معين للتشخيص، ونظير آخر للعلاج، عبر نفس الجزيء المستهدف. و99mTc-3PRGD2، باعتباره أول دواء يستهدف integrin αvβ3 ويُعتمد، يثبت إمكانية استهداف هذا الهدف لعلاج فعال، ويؤسس لقاعدة سريرية لتطوير أدوية علاجية نووية أو مركبات دوائية مرتبطة.

ولأن هذا يفتح آفاقًا كبيرة، استثمرت شركة Baiyang Pharmaceutical Group، التي تمتلك خبرة طويلة في دعم الصناعة، في شركة Gilen Tai منذ عام 2022، حيث استثمرت بشكل استراتيجي، وحققت شركة Baiyang Medical (رمزها في السوق: SZ.301015) حقوق تسويق عدة أدوية إشعاعية من تطوير Gilen Tai، مثل 99mTc-3PRGD2 و99mTc-HP-Ark2.

ابتكار الأدوية في المجال الطبي هو عملية طويلة ومعقدة، تتطلب وقتًا وجهودًا عالية، ويصعب على شركة واحدة أن تكتمل فيها جميع المراحل. كما أن رواد الأعمال من العلماء يواجهون تحديات كبيرة، مثل نقص الموارد، وغياب فرق متخصصة، مما يعيق تحويل النتائج إلى أدوية. كل مرحلة، من البحث والتطوير، إلى التجارب السريرية، إلى الموافقات، تتطلب فريقًا محترفًا، وأي نقص قد يؤدي إلى فشل المشروع.

وبفضل قدرات الاستثمار والتطوير الصناعي التي تمتلكها مجموعة Baiyang، فإنها تملأ فجوة دعم رواد الأعمال، وتوفر موارد صناعية، وتدعم بشكل شامل، لتسريع تحويل النتائج من المختبر إلى السوق، وتحقيق الأدوية.

من وجهة نظر صناعية، فإن استراتيجية Baiyang واضحة: من خلال قدراتها التجارية، تسرع إدخال منتج مثل 99mTc-3PRGD2 إلى السوق، ليصل إلى أكبر عدد من المرضى، وتستفيد من منصة التشخيص والعلاج، حيث أن نجاح المنتج التشخيصي يمكن أن يفتح سوقًا أكبر للعلاجات المستهدفة. ومع تزايد قيمة الهدف سريريًا، ستتقلص مدة تطوير الأدوية العلاجية المرتبطة بـ αvβ3، وبهذا، تكون Baiyang قد وضعت قدمها في السباق منذ البداية.

الخاتمة

في عام 2022، منحت جائزة لاسكر الطبية لمكتشفي integrin، وأثارت الأوساط العلمية نقاشًا حول احتمالية فوزها بجائزة نوبل. لكن، من اكتشاف الهدف إلى تطبيقه السريري، استغرقت رحلة integrin αvβ3 أربعين عامًا. وبتصريح الموافقة على 99mTc-3PRGD2، أُكملت الحلقة الأخيرة من “الانتقال من المختبر إلى العيادة”، وتحول الاكتشاف العلمي إلى دواء يُفيد المرضى، وسيظل التاريخ الصيني في الابتكار الطبي محفورًا في سجل هذا الهدف المهم.

من منظور أوسع، فإن نجاح البروفيسور وان فان وفريقه يُعد مثالًا على تحول الصين من “الابتكار التابع” إلى “الابتكار الرائد عالميًا”، ويقدم نموذجًا للتكامل العميق بين “الابتكار العلمي” و"البيئة الصناعية المتطورة": حيث تمكنت قوة الصناعة، مثل Baiyang، من دعم العلماء، وتجاوز العقبات، وتحويل نتائج الأبحاث إلى أدوات تنقذ الأرواح.

ومع استمرار دعم رأس المال، وتطوير الأبحاث، وتوسيع المؤشرات، والتحقق من نموذج الدمج التشخيصي والعلاجي، من المتوقع أن تظهر إنجازات جديدة. وفي بحر النو药، قد يكون عصر الطب النووي بقيادة الصين قد بدأ للتو.