Малі нуклеїнові кислоти: від лабораторії до клініки — індустріалізація все ще потребує «подолання перешкод»

Запитання до AI: в чому полягають труднощі контролю забруднень у промисловій реалізації малих нуклеотидних лікарських засобів?

《科创板日报》3月17日讯（记者 史士云） “У 2025 році ліки від Eli Lilly, ліроглітасер, із продажами на 36,5 мільярдів доларів стануть новим ‘лікарем номер один’ у світі, про це всі знають. Коли ж удача повернеться до наших малих нуклеотидних лікарських засобів?” – так висловився нещодавно один з представників фармацевтичних компаній у розмові з журналістом 《科创板日报》.

На сьогоднішній день найкраще продаються малі нуклеотидні лікарські засоби у світі лише досягли “клубу у 2 мільярди доларів”, а для того, щоб піднятися до рівня понад 100 мільярдів доларів, безсумнівно, ще потрібно пройти довгий шлях.

Оглядаючи історію розвитку малих нуклеотидних лікарських засобів, можна побачити, що їхній шлях від самого початку не був легким. З моменту, коли в 70-х роках минулого століття дослідники вперше запропонували концепцію антисенс-нуклеїнових кислот, і до 20 років потому, коли перший ASO лікарський засіб був затверджений для продажу, здавалося, що науковці можуть отримати вигоду від Нобелівської премії (два вчених отримали її за перше виявлення механізму дії РНК-інтерференції на нематодах), проте приблизно в 2010 році через проблеми з доставкою та стабільністю, розвиток знизився до низького рівня. Тільки після прориву технології доставки GalNAc (N-ацетилгалагозаміну) в 2014 році, комерційний шлях знову відновився.

“Після багатьох років накопичення в індустрії, нині, який максимальний обсяг виробництва одного партії малих нуклеотидних лікарських засобів може досягати? Який рівень чистоти продукту може стабільно контролюватися на рівні понад 90% після багатоетапної процедури очищення? З огляду на нинішні тенденції в галузі, якого діапазону цін очікується на малі нуклеотидні лікарські засоби в найближчі 3-5 років?" Коли голова та головний науковець компанії Джима Джин, Чжан Пейчжуа, поставив це питання на нещодавно проведеній конференції BIOCHINA2026 (XI), зал був переповнений, але відповідей було обмаль.

Чжан Пейчжуа добре розуміє, що не всі не хочуть відповідати, а те, що нинішня розробка та промислова реалізація малих нуклеотидних лікарських засобів дійсно стикаються з численними труднощами, які важко описати одним словом.

▌Де шукати вирішення

Дані свідчать, що малі нуклеотидні лікарські засоби, або олігонуклеотидні лікарські засоби, складаються з десятків до кількох десятків нуклеотидів, з’єднаних в короткі ланцюги. Їх механізм дії полягає в тому, що певні послідовності нуклеотидів впливають на мРНК, пригнічуючи експресію цільового білка через генетичне мовчання, що дозволяє лікувати захворювання.

У вузькому розумінні малі нуклеотидні лікарські засоби є РНК-інтерферуючими засобами (siRNA), в широкому сенсі також включають антисенс-олігонуклеотиди (ASO), мікроРНК (miRNA), малу активуючу РНК (saRNA), мРНК, РНК-аптакліти тощо. Наразі основними класами малих нуклеотидних лікарських засобів є siRNA та ASO.

Порівняно з маломолекулярними та антитіловими препаратами, малі нуклеотидні лікарські засоби мають високу специфічність і ефективність, короткий період розробки, високу ймовірність успішності та стійкість до розвитку резистентності, а також тривалий ефект. Завдяки цим перевагам, малі нуклеотидні лікарські засоби мають потенціал стати третьою великою категорією лікарських засобів після маломолекулярних і антитіл.

Станом на сьогодні малі нуклеотидні лікарські засоби вже продемонстрували здатність замінити наявні терапії та заповнити прогалини в показаннях. У світі вже більше 20 малих нуклеотидних лікарських засобів отримали схвалення для продажу, в основному від трьох великих компаній: Alnylam, Ionis, Sarepta, з показаннями, переважно орієнтованими на спадкові рідкісні захворювання, а також охоплюючи офтальмологічні хвороби, серцево-судинні захворювання та інші області. Проте до цього часу жоден вітчизняний малий нуклеотидний лікарський засіб не отримав схвалення для продажу.

“У країні всі активно працюють над цим, зокрема Ruibo Biotech (06938.HK), Bowang Pharmaceutical, Yuekang Pharmaceutical, Shengnuo Medicine (02257.HK), Tiansheng Pharmaceutical (02137.HK) та інші, і всі дуже ‘сміливі’, прямо входять у сегменти таких великих захворювань, як серцево-судинні захворювання та гепатит B, тоді як нинішні затверджені гіганти спочатку починали з рідкісних захворювань.” – зазначив один з учасників у нещодавньому дослідженні журналіста 《科创板日报》.

“Але щоб обійти конкурентів, це не можна зробити за один раз, наприклад, контроль за забрудненнями під час масштабування виробничого процесу малих нуклеотидних лікарських засобів є великою проблемою. Конкретно, забруднення малих нуклеотидних лікарських засобів накопичуються з ростом етапів синтезу, і оскільки забруднення є структурно дуже схожими на цільовий продукт, їх важко відокремити звичайними методами, що не тільки впливає на чистоту продукту, але й може створити потенційні ризики для безпеки,” – додав зазначений представник компанії.

На відміну від маломолекулярних хімічних лікарських засобів, структура малих нуклеотидних лікарських засобів є більш складною, види забруднень різноманітні, а також обмежені методи очищення та аналізу, синтетичний процес має свої особливості. Наразі малі нуклеотидні лікарські засоби зазвичай синтезуються за допомогою твердофазного фосфаміду, процес синтезу є складним, з великою кількістю циклів, і кожен етап реакції вимагає точного контролю температури, pH, співвідношення реагентів та інших ключових параметрів.

Директор центру розробки та виробництва біомолекулярних нових лікарських засобів компанії Boteng, Донг Хуйфан, вважає, що під час переходу малих нуклеотидних лікарських засобів з лабораторних досліджень до промислового впровадження, найбільшими викликами є етапи масштабування технології, які в основному проявляються у розробці та верифікації системи контролю якості на всіх етапах, розробці та верифікації аналітичних методів, розчинності нових забруднень тощо.

Донг Хуйфан також зазначила, що малі нуклеотидні лікарські засоби потребують хімічних модифікацій для підвищення стійкості до нуклеаз, але введення множинних модифікацій значно ускладнює синтетичний процес та ускладнює виготовлення, а також може призвести до появи більшої кількості видів відповідних забруднень, що в свою чергу призведе до більш серйозних викликів у розробці технології та дослідженні якості на етапі розробки.

У лютому цього року Центр з питань перевірки лікарських засобів Державного управління з контролю продуктів опублікував “Технічні настанови для фармацевтичних досліджень хімічно синтезованих олігонуклеотидних лікарських засобів (інноваційні ліки) (попередня версія)”, згідно з якими прийнятний межа звітності для забруднень, пов’язаних з олігонуклеотидами, становить 0,2%, що значно вище від звичайної межі звітності для маломолекулярних лікарських засобів.

Голова компанії Xianyi Wan Jin Qiao зазначив, що ці настанови вперше надали порівняно чітке технічне керівництво та вимоги для розробки малих нуклеотидних лікарських засобів, що дозволило подолати “остання милю” від лабораторії до клініки, підприємствам потрібно уважно їх вивчити.

“Основуючись на виконанні вимог якості та реєстрації, компанії також повинні особливо зосередитися на ефективності розробки та контролю витрат, особливо на етапі оптимізації процесу, оскільки це безпосередньо вплине на подальший прогрес клінічної розробки та остаточну вартість лікарського засобу, і необхідно заздалегідь спланувати. Адже повний процес оптимізації зазвичай займає від одного до трьох років або навіть більше. Якщо почати пізніше, складність значно зросте,” – сказав Ван Цзиньцяо.

Крім того, генеральний директор відділу медичних інновацій Guowei, Хуан І, звернув увагу, що малі нуклеотидні лікарські засоби повинні розробляти диференційовані стратегії CMC (хімічний, виробничий та контроль якості) відповідно до клінічних потреб різних показань, а різні способи введення також матимуть прямий вплив на проектування CMC. Наприклад, при інгаляційному введенні слід особливо враховувати подразливість та сумісність допоміжних речовин для дихальних шляхів, тоді як підшкірні ін’єкції, внутрішньовенні ін’єкції та інші способи введення повинні враховувати стабільність лікарського засобу та біодоступність. Крім того, специфічні групи пацієнтів, такі як пацієнти з трьома високими показниками, є більш чутливими до побічних ефектів лікарських засобів, що також вимагає від компаній посилення цільового контролю якості в CMC.

Заступник генерального директора Lishu Technology, Чжоу Шен, висловив більш “захоплюючу” мрію про майбутню промислову реалізацію малих нуклеотидних лікарських засобів, вважаючи, що ключовий прорив у промисловій реалізації малих нуклеотидних лікарських засобів полягає в створенні стандартизованої промислової платформи, весь процес виробництва повинен базуватися на стандартизованому промисловому програмному забезпеченні для досягнення мети “одного натискання для виробництва”, а не покладатися на одного постачальника або специфічне обладнання, таким чином знижуючи ризики і створюючи промислову реалізацію як системну інженерію.

（科创板日报记者 史士云）