AIに聞く・小核酸医薬品の産業化における不純物管理の難所はどこにある？**『科創板日報』3月17日（記者：史士云）**「2025年に、リリーのテリプルペプチド（売上実績365億ドル）が新たに世界の“薬王”になったという話は、皆さんもご存じでしょう。いつ風水がめぐっても、転がり落ちて小核酸医薬品のほうにも順番が回ってくるものなんですよ。」と、ある製薬企業の関係者が先日『科創板日報』の記者にこう冗談めかして語った。現在、世界で最もよく売れている小核酸医薬品でさえ「200万ドルクラブ（20億ドルクラブ）」に入ったにすぎず、さらに100億ドル以上の規模へと伸ばしたいなら、当然ながらまだ長い道のりがある。小核酸医薬品の発展の歩みを振り返ると、その歩みは最初から平坦ではなかった。1970年代に研究者が初めてアンチセンス核酸という概念を提唱してから20年後、世界初のASO医薬品がようやく承認・上市されるに至った。ノーベル賞の恩恵にあずかれるかと思いきや（2人の科学者が線虫の中で初めてRNA干渉の作用機序を解明したことで受賞）、2010年前後に送達（デリバリー）と安定性の難題により発展の低迷期へ滑り込み、その後2014年にGalNAc（N-アセチルガラクトサミン）送達技術のブレークスルーによって、再び商業化による回収の道が再始動した。「業界が長年にわたって積み重ねてきた結果、ここまで発展した現在、小核酸医薬品の単回バッチにおける最大の生産規模は最大でどれほどのkgになりますか？ 多段階の精製プロセスで処理した後、製品の純度はどの水準で安定的に90％以上に管理できますか？ 足元の業界動向を踏まえると、今後3〜5年で小核酸医薬品の価格はどのようなレンジまで下がると予想されますか？」と、ジーマ遺伝子（吉玛基因）董事長兼最高科学者の張佩琢が、先日開催されたBIOCHINA2026（第11回）易貿バイオ産業大会でこの問いを投げかけたとき、会場は満席だったが、回答する人はほとんどいなかった。張佩琢は、皆が答えたくないわけではないことを理解している。**しかし現状では、小核酸医薬品の開発と産業化が、確かに一言では言い尽くせない数多くの難題に直面しているのだ。**▌**突破への道はどこにある**資料によれば、小核酸医薬品とはオリゴヌクレオチド医薬品のことで、10数個から数十個のヌクレオチドが連結された短鎖核酸である。その作用機序は次のとおり：特定のヌクレオチド配列がmRNAに作用し、遺伝子サイレンシングによって標的たんぱく質の発現を抑えることで、治療効果を実現する。狭義の小核酸医薬品はRNA小干渉薬（siRNA）を指し、広義ではアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）、マイクロRNA（miRNA）、小活性化RNA（saRNA）、mRNA、RNAアプタマーなども含まれる。現時点では、小核酸医薬品は主にsiRNAとASOの2種類である。小分子や抗体医薬品と比べると、小核酸医薬品は高い特異性と高い有効性、研究開発期間が短い、製剤化しやすく、耐性が生じにくいこと、そして長期作用（長効性）などの特徴を備える。これらの強みをもって、小核酸医薬品は、小分子・抗体医薬品に続く第3の医薬品タイプになる可能性がある。現時点までに、小核酸医薬品は臨床の場で既存治療法の置き換えや未充足の適応症の補完ができる能力を初歩的に示しており、世界全体で20件超の小核酸医薬品が承認・上市されている。主要な顔ぶれはAlnylam、Ionis、Sareptaの3大企業で、承認適応症は遺伝性の希少疾患が中心でありつつ、眼科疾患、心血管疾患などにも広く対応している。しかしこれまでのところ、中国（国内）で承認・上市された小核酸医薬品はどれも存在しない。「国内では、皆が一丸となって頑張っている。たとえば瑞博生物（06938.HK）、舶望制薬、悦康薬業、圣诺医薬（02257.HK）、腾盛博薬（02137.HK）などです。しかも皆が“やる気満々”で、**心血管や乙肝などの大病種のレースに、いきなり切り込んでいる。一方で、既に承認を得ている大手たちが最初に切り込んだのは最初から希少疾患だった**。」先日『科創板日報』記者による現場での調査では、ある企業関係者がこう述べた。「ただし、追い風を受けて（回り道なく）追い越すには、一朝一夕ではない。**たとえば小核酸医薬品の産業化では、工藝（プロセス）拡大の過程における不純物管理が難題になる**。具体的に言うと、小核酸医薬品の不純物は合成ステップが増えるにつれて絶えず蓄積し、さらに不純物は目標製品の構造と非常に似ているため、通常の方法では分離しにくい。そのため製品の純度に影響するだけでなく、潜在的な安全リスクにつながる可能性もある**。」同関係者はさらに補足した。小分子化学薬と比べると、小核酸医薬品の構造はより複雑で、不純物の種類も多岐にわたる。加えて精製・分析検査の手段は相対的に限られており、合成プロセスにも特殊性がある。現在、多くの小核酸医薬品では固相亜リン酸アミド（固相亚磷酰胺）合成法が採用されているため、合成ステップは煩雑で、繰り返し回数も多い。各ステップの反応では、温度、pH、試薬の配合比などの重要パラメータを正確に制御する必要がある。博腾股份の大分子新薬研究開発・生産センター責任者である董慧芳は、小核酸医薬品が研究段階から産業化として実装される過程において、**工藝拡大の段階で直面する課題が最も際立っている**と考えている。主に、プロセス全体の品質管理体系の構築、分析手法の開発と検証、新たな不純物の溶解などに現れる。董慧芳は同時に、小核酸医薬品は核酸分解酵素（ヌクレアーゼ）による分解への耐性を高めるために化学修飾を利用する必要があると述べた。**しかし多重修飾の導入は、合成プロセスの複雑度と調製の難易度を大幅に高め、さらに多種類の関連不純物を生み出す。その結果、開発の初期段階で、より厳しいプロセス開発および品質研究の課題がもたらされる。**今年2月、国家薬品監督管理局の薬品審査センターが公表した『化学合成オリゴヌクレオチド医薬品（革新薬）薬学研究技術ガイダンス原則（試行）』では、オリゴヌクレオチド関連不純物の許容される報告限度が0.2%と明確にされており、小分子医薬品の通常の報告限度よりも有意に高い。先衍生物の董事長である万金橋は、上記のガイダンス原則について、これが小核酸医薬品の研究開発に対して、初めて比較的明確な技術的ガイダンスと要求を提示したものであると指摘し、実験室から臨床までの“最後の1マイル”をつなぐものだ。企業は慎重に読み込む必要があるという。「品質のコンプライアンスおよび登録要件を満たすことに加えて、**企業はさらに研究開発の効率とコスト管理を重点的に考慮する必要がある。とりわけプロセス最適化の面では、これが後期の臨床研究開発の進捗や、最終的な医薬品コストに直接影響するため、前もって計画を立てておく必要がある**。なぜなら、包括的なプロセス最適化の作業は、多くの場合、完了までに1〜3年、あるいはそれ以上の時間を要するからだ。後期になってから取りかかると、難易度は大幅に増える。」万金橋氏はこう述べた。さらに、国为医薬イノベーション事業部の総经理である黄毅は、小核酸医薬品について、**異なる適応症に対する臨床ニーズに基づいて差別化されたCMC（化学、生産、品質管理）戦略を策定する必要があることに加え、投与経路の違いもCMC設計に直接影響する**と注意喚起した。たとえば吸入投与では、賦形剤が気道に与える刺激性や相容性を重点的に検討する必要がある。一方で皮下注射、静脈注射などの投与方法では、薬剤の安定性とバイオアベイラビリティを両立させることが求められる。加えて、三高（高血圧・高血糖・高脂血症）患者などの特定の集団では、薬の副作用に対する感受性がより高く、企業にはCMC業務の中で、目的に応じた強化された品質管理が必要とされる。リースル科技の副総经理である周勝は、小核酸の将来の産業化について、より“ワクワクする”構想を語った。小核酸医薬品の産業化における重要なブレークスルーは、標準化された工業化プラットフォームを構築することにあると彼は考えている。**全プロセスの生産は、単一のメーカーや特定の設備に依存するのではなく、「ワンクリック生産」を目標に、標準化された工業ソフトウェアに依拠すべきだ**。そうすることでリスクを低減し、産業化をシステムエンジニアリングとして作り上げることができる。（科創板日報記者：史士云）
小核酸薬物の臨床応用への移行には、依然として「山を越え、谷を渡る」必要がある
AIに聞く・小核酸医薬品の産業化における不純物管理の難所はどこにある？
『科創板日報』3月17日（記者：史士云）「2025年に、リリーのテリプルペプチド（売上実績365億ドル）が新たに世界の“薬王”になったという話は、皆さんもご存じでしょう。いつ風水がめぐっても、転がり落ちて小核酸医薬品のほうにも順番が回ってくるものなんですよ。」と、ある製薬企業の関係者が先日『科創板日報』の記者にこう冗談めかして語った。
現在、世界で最もよく売れている小核酸医薬品でさえ「200万ドルクラブ（20億ドルクラブ）」に入ったにすぎず、さらに100億ドル以上の規模へと伸ばしたいなら、当然ながらまだ長い道のりがある。
小核酸医薬品の発展の歩みを振り返ると、その歩みは最初から平坦ではなかった。1970年代に研究者が初めてアンチセンス核酸という概念を提唱してから20年後、世界初のASO医薬品がようやく承認・上市されるに至った。ノーベル賞の恩恵にあずかれるかと思いきや（2人の科学者が線虫の中で初めてRNA干渉の作用機序を解明したことで受賞）、2010年前後に送達（デリバリー）と安定性の難題により発展の低迷期へ滑り込み、その後2014年にGalNAc（N-アセチルガラクトサミン）送達技術のブレークスルーによって、再び商業化による回収の道が再始動した。
「業界が長年にわたって積み重ねてきた結果、ここまで発展した現在、小核酸医薬品の単回バッチにおける最大の生産規模は最大でどれほどのkgになりますか？ 多段階の精製プロセスで処理した後、製品の純度はどの水準で安定的に90％以上に管理できますか？ 足元の業界動向を踏まえると、今後3〜5年で小核酸医薬品の価格はどのようなレンジまで下がると予想されますか？」と、ジーマ遺伝子（吉玛基因）董事長兼最高科学者の張佩琢が、先日開催されたBIOCHINA2026（第11回）易貿バイオ産業大会でこの問いを投げかけたとき、会場は満席だったが、回答する人はほとんどいなかった。
張佩琢は、皆が答えたくないわけではないことを理解している。しかし現状では、小核酸医薬品の開発と産業化が、確かに一言では言い尽くせない数多くの難題に直面しているのだ。
▌突破への道はどこにある
資料によれば、小核酸医薬品とはオリゴヌクレオチド医薬品のことで、10数個から数十個のヌクレオチドが連結された短鎖核酸である。その作用機序は次のとおり：特定のヌクレオチド配列がmRNAに作用し、遺伝子サイレンシングによって標的たんぱく質の発現を抑えることで、治療効果を実現する。
狭義の小核酸医薬品はRNA小干渉薬（siRNA）を指し、広義ではアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）、マイクロRNA（miRNA）、小活性化RNA（saRNA）、mRNA、RNAアプタマーなども含まれる。現時点では、小核酸医薬品は主にsiRNAとASOの2種類である。
小分子や抗体医薬品と比べると、小核酸医薬品は高い特異性と高い有効性、研究開発期間が短い、製剤化しやすく、耐性が生じにくいこと、そして長期作用（長効性）などの特徴を備える。これらの強みをもって、小核酸医薬品は、小分子・抗体医薬品に続く第3の医薬品タイプになる可能性がある。
現時点までに、小核酸医薬品は臨床の場で既存治療法の置き換えや未充足の適応症の補完ができる能力を初歩的に示しており、世界全体で20件超の小核酸医薬品が承認・上市されている。主要な顔ぶれはAlnylam、Ionis、Sareptaの3大企業で、承認適応症は遺伝性の希少疾患が中心でありつつ、眼科疾患、心血管疾患などにも広く対応している。しかしこれまでのところ、中国（国内）で承認・上市された小核酸医薬品はどれも存在しない。
「国内では、皆が一丸となって頑張っている。たとえば瑞博生物（06938.HK）、舶望制薬、悦康薬業、圣诺医薬（02257.HK）、腾盛博薬（02137.HK）などです。しかも皆が“やる気満々”で、心血管や乙肝などの大病種のレースに、いきなり切り込んでいる。一方で、既に承認を得ている大手たちが最初に切り込んだのは最初から希少疾患だった。」先日『科創板日報』記者による現場での調査では、ある企業関係者がこう述べた。
「ただし、追い風を受けて（回り道なく）追い越すには、一朝一夕ではない。たとえば小核酸医薬品の産業化では、工藝（プロセス）拡大の過程における不純物管理が難題になる。具体的に言うと、小核酸医薬品の不純物は合成ステップが増えるにつれて絶えず蓄積し、さらに不純物は目標製品の構造と非常に似ているため、通常の方法では分離しにくい。そのため製品の純度に影響するだけでなく、潜在的な安全リスクにつながる可能性もある**。」同関係者はさらに補足した。
小分子化学薬と比べると、小核酸医薬品の構造はより複雑で、不純物の種類も多岐にわたる。加えて精製・分析検査の手段は相対的に限られており、合成プロセスにも特殊性がある。現在、多くの小核酸医薬品では固相亜リン酸アミド（固相亚磷酰胺）合成法が採用されているため、合成ステップは煩雑で、繰り返し回数も多い。各ステップの反応では、温度、pH、試薬の配合比などの重要パラメータを正確に制御する必要がある。
博腾股份の大分子新薬研究開発・生産センター責任者である董慧芳は、小核酸医薬品が研究段階から産業化として実装される過程において、工藝拡大の段階で直面する課題が最も際立っていると考えている。主に、プロセス全体の品質管理体系の構築、分析手法の開発と検証、新たな不純物の溶解などに現れる。
董慧芳は同時に、小核酸医薬品は核酸分解酵素（ヌクレアーゼ）による分解への耐性を高めるために化学修飾を利用する必要があると述べた。しかし多重修飾の導入は、合成プロセスの複雑度と調製の難易度を大幅に高め、さらに多種類の関連不純物を生み出す。その結果、開発の初期段階で、より厳しいプロセス開発および品質研究の課題がもたらされる。
今年2月、国家薬品監督管理局の薬品審査センターが公表した『化学合成オリゴヌクレオチド医薬品（革新薬）薬学研究技術ガイダンス原則（試行）』では、オリゴヌクレオチド関連不純物の許容される報告限度が0.2%と明確にされており、小分子医薬品の通常の報告限度よりも有意に高い。
先衍生物の董事長である万金橋は、上記のガイダンス原則について、これが小核酸医薬品の研究開発に対して、初めて比較的明確な技術的ガイダンスと要求を提示したものであると指摘し、実験室から臨床までの“最後の1マイル”をつなぐものだ。企業は慎重に読み込む必要があるという。
「品質のコンプライアンスおよび登録要件を満たすことに加えて、企業はさらに研究開発の効率とコスト管理を重点的に考慮する必要がある。とりわけプロセス最適化の面では、これが後期の臨床研究開発の進捗や、最終的な医薬品コストに直接影響するため、前もって計画を立てておく必要がある。なぜなら、包括的なプロセス最適化の作業は、多くの場合、完了までに1〜3年、あるいはそれ以上の時間を要するからだ。後期になってから取りかかると、難易度は大幅に増える。」万金橋氏はこう述べた。
さらに、国为医薬イノベーション事業部の総经理である黄毅は、小核酸医薬品について、異なる適応症に対する臨床ニーズに基づいて差別化されたCMC（化学、生産、品質管理）戦略を策定する必要があることに加え、投与経路の違いもCMC設計に直接影響すると注意喚起した。たとえば吸入投与では、賦形剤が気道に与える刺激性や相容性を重点的に検討する必要がある。一方で皮下注射、静脈注射などの投与方法では、薬剤の安定性とバイオアベイラビリティを両立させることが求められる。加えて、三高（高血圧・高血糖・高脂血症）患者などの特定の集団では、薬の副作用に対する感受性がより高く、企業にはCMC業務の中で、目的に応じた強化された品質管理が必要とされる。
リースル科技の副総经理である周勝は、小核酸の将来の産業化について、より“ワクワクする”構想を語った。小核酸医薬品の産業化における重要なブレークスルーは、標準化された工業化プラットフォームを構築することにあると彼は考えている。全プロセスの生産は、単一のメーカーや特定の設備に依存するのではなく、「ワンクリック生産」を目標に、標準化された工業ソフトウェアに依拠すべきだ。そうすることでリスクを低減し、産業化をシステムエンジニアリングとして作り上げることができる。
（科創板日報記者：史士云）