Obat asam nukleat kecil dari laboratorium menuju klinik, industri masih harus "mengatasi rintangan"

问AI · 小核酸药物产业化杂质控制难点何在？

《科创板日报》3月17日讯（记者 史士云）“2025年，礼来的替尔泊肽（销售业绩365亿美元）新晋为全球‘药王‘的事情，大家都知道了，什么时候风水轮流转，也能转到咱们小核酸药物头上。”有药企人士日前对《科创板日报》记者如此笑言。

目前，全球范围内卖得最好得小核酸药物也仅是挺进了“20亿美元俱乐部”，而想要攀升至到百亿美元以上的量级，无疑还有很长的一段路要走。

回望小核酸药物的发展历程，其发展历程从一开始就并非坦途，自上世纪70年代有研究学者首次提出反义核酸概念，直至20年后，全球首款ASO药物才获批上市，眼看着也要能吃上诺贝尔奖的红利（两位科学家因在线虫中首次揭示了RNA干扰的作用机理而获奖），却在2010年前后因递送与稳定性难题滑入发展低谷，直至2014年GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）递送技术的突破，才又重启商业兑现之路。

“经过行业这么多年的沉淀，发展至今，目前小核酸药物单批次的最大生产规模可达多少公斤？经多步纯化工艺处理后，产品纯度能够稳定控制在90%以上的何种水平？结合当前行业发展趋势来看，未来3-5年，小核酸药物的价格预计会降至怎样的区间？”当吉玛基因董事长兼首席科学家张佩琢在日前召开的BIOCHINA2026（第十一届）易贸生物产业大会上抛出这一问题时，现场座无虚席，回应者却寥寥。

张佩琢心中清楚，并非大家不愿作答，而是当下小核酸药物的开发与产业化，确实面临着诸多难以一言蔽之的挑战。

▌破局之路在何方

资料显示，小核酸药物即寡核苷酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，其作用机制为：特定的核苷酸序列作用于mRNA，通过基因沉默抑制靶蛋白的表达，从而实现治疗疾病的效果。

狭义的小核酸药物是指RNA小干扰药物（siRNA），广义上还包括反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、mRNA、RNA适配体等。目前，小核酸药物主要有siRNA和ASO两类。

相比小分子和抗体药物，小核酸药物具有高特异性和高效性、研发周期短、成药性强、不易产生耐药性及长效等特点，凭借这些优势，小核酸药物有望成为继小分子、抗体药物之后的第三大药物类型。

截至目前，小核酸药物已在床中初步展现出替代现有疗法和填补空白适应症的能力，在全球范围内，已有超20款小核酸药物获批上市，主要由Alnylam、Ionis、Sarepta三大巨头包揽，获批适应症以遗传性罕见病为主，同时覆盖眼科疾病、心血管疾病等疾病领域。而迄今为止，尚未有任何一款国产小核酸药物获批上市。

“在国内，大家都憋着一股劲在做，包括瑞博生物（06938.HK）、舶望制药、悦康药业、圣诺医药（02257.HK）、腾盛博药（02137.HK）等，而且大家都很‘敢’，直接切入心血管、乙肝等大病种赛道，而现有获批的巨头们最开始都是从罕见病开始切入的。”在日前《科创板日报》记者的一线调研中，有企业人士如此表示。

“但想要弯道超车，并非一蹴而就，比如在小核酸药物的产业化上，工艺放大过程中的杂质控制就是一个难题。具体来讲，小核酸药物的杂质随合成步骤增加不断累积，且杂质与目标产品结构高度相似，难以通过常规方法分离，不仅影响产品纯度，还可能带来潜在的安全风险。” 上述企业人士进一步补充道。

相较于小分子化学药物，小核酸药物结构更为复杂，杂质种类繁多，加之精制纯化与分析检测手段相对有限，合成工艺也具有特殊性。目前小核酸药物多采用固相亚磷酰胺合成法，合成步骤繁琐、循环次数多，每一步反应均需精准控制温度、pH、试剂配比等关键参数。

博腾股份大分子新药研发生产中心负责人董慧芳认为，在小核酸药物从实验室研究迈向产业化落地的过程中，工艺放大环节面临的挑战最为突出，主要体现在全过程质量控制体系的建立、分析方法的开发与验证、新杂质的溶解等。

董慧芳同时表示，小核酸药物需借助化学修饰提升对核酸酶的抗降解能力，但多重修饰的引入会显著增加合成工艺复杂度与制备难度，还会产生更多类型的相关杂质，从而在研发前期带来更为严峻的工艺开发与质量研究挑战。

今年2月，国家药监局药审中心发布的《化学合成寡核苷酸药物（创新药）药学研究技术指导原则（试行）》已明确，寡核苷酸相关杂质可接受的报告限为0.2%，显著高于小分子药物的常规报告限。

先衍生物董事长万金桥则指出，上述指导原则首次为小核酸药物的研发提供了比较明确的技术指导和要求，打通了从实验室到临床的“最后一公里”，企业需要仔细研读。

“在满足质量合规与注册要求的基础上，企业还需重点考虑研发效率与成本控制，尤其是在工艺优化方面，这会直接影响到后期的临床研发进度，以及最终药品成本，需要做好提前规划。毕竟，一项完整的工艺优化工作，往往需要耗时一到三年甚至更久才能完成。若等到后期再开展，难度将显著增加。”万金桥说道。

此外，国为医药创新事业部总经理黄毅提示道，**小核酸药物除了需根据不同适应症的临床需求制定差异化的CMC（化学、生产及质量控制）策略，给药途径差异同样会对CMC设计产生直接影响。**例如，吸入给药需重点考量辅料对气道的刺激性及相容性，皮下注射、静脉注射等给药方式则需兼顾药物稳定性与生物利用度。此外，三高患者等特定人群对药物副作用更为敏感，也要求企业在CMC工作强化针对性的质量控制。

利穗科技副总经理周胜则对小核酸的未来产业化提出了更“带感”的畅想，他认为，**小核酸药物产业化的关键突破口在于搭建标准化工业化平台，**全流程生产均应依托标准化工业软件实现，以“一键生产”为目标，而非依赖单一厂商或特定设备，进而降低风险，将产业化打造为一项系统工程。

（科创板日报记者 史士云）