“Потенційний лауреат Нобелівської премії” цільова точка мовчала сорок років, як китайська ядерна медицина досягла світового першого інноваційного прориву?

Питання AI · Як китайські нуклеарні ліки подолали 40-річну проблему цільового рецептора інтегрину?

Якщо медичне відкриття не лише отримує головну нагороду «Нобелівської орієнтації», а й привертає понад 50 глобальних препаратів, що послідовно розробляються, наскільки воно має привабливості? Якщо досвідчені транснаціональні фармацевтичні компанії зазнають поразки у цій сфері, наскільки високий бар’єр?

Це не гіпотеза, а реальна ситуація, з якою стикається цільовий рецептор інтегрину αvβ3 за останні 40 років. Тепер, нарешті, з’явився прорив, і він із Китаю.

Нещодавно Національне управління з контролю за лікарськими засобами (NMPA) за процедурою пріоритетного розгляду схвалило реєстрацію першої класу інноваційного радіоактивного препарату — ін’єкції пептиду з радіоізотопом технецію-99m (99mTc-3PRGD2), розробленої компанією Foshan RidiO Pharmaceutical Co., Ltd. (дочірня компанія Beijing Gilen Tai Pharmaceutical Co., Ltd.), для допоміжної діагностики підозрюваного раку легень з метастазами в регіональні лімфатичні вузли.

Цей продукт — радіоізотопний кон’югований препарат (RDC), перший у Китаї самостійно розроблений інноваційний радіофармацевтичний препарат 1-го класу, а також перший у світі широкоспектральний онкологічний зонд для сцинтиграфії (SPECT).

Найважливіше — цей препарат є першим у світі, який успішно вийшов на ринок як інноваційний радіофармацевтичний препарат 1-го класу, цільовим рецептором якого є інтегрин αvβ3. Цей прорив ознаменував перехід «зіркового» цільового рецептора, дослідження якого триває майже 40 років, від базових досліджень до клінічної практики.

Інтегрін: «потенційний» цільовий рецептор із болючою клінічною трансформацією

Щоб зрозуміти значення цього препарату, потрібно спершу зрозуміти, яку болючу долю зазнав глобальний фармацевтичний сектор у зв’язку з цільовим рецептором αvβ3.

Інтегрін — це клас трансмембранних рецепторів клітинної поверхні, що складаються з двох субодиниць — α і β, які нецитоплазматично зв’язані та формують гетеродимер. Вони регулюють адгезію клітин до позаклітинного матриксу, а також беруть участь у передачі сигналів і регуляції мікрооточення. Відомо, що існує 18 типів α-субодиниць і 8 типів β-субодиниць, що утворюють 24 різні типи рецепторів. Вони відіграють ключову роль у імунних відповідях, згортанні крові, загоєнні ран і метастазуванні пухлин.

У всій родині інтегрінів особливе місце займає αvβ3 через свою унікальну роль у біології пухлин. Цей рецептор майже не експресується у дорослому організмі, але високорівнево проявляється на поверхні клітин пухлин гліобластоми, раку молочної залози, передміхурової залози, меланоми та інших пухлин. Він регулює ангіогенез, проліферацію, інвазію та метастазування пухлин через посередництво адгезії та міграції ендотеліальних клітин.

Відкриття інтегрінів почалося у 1980-х роках. Науковці Річард О. Хайнс (Richard O. Hynes), Ерккі Руослакті (Erkki Ruoslahti) і Тімоті А. Спрінгер (Timothy A. Springer) отримали у 2022 році нагороду Ласкера (Lasker Award) — «Нобелівську нагороду у медицині», за фундаментальні внески у цю галузь, що зробило дослідження інтегрінів широко відомим і потенційно здатним здобути Нобелівську премію.

Хоча наукова цінність інтегрінів αvβ3 беззаперечна, з моменту їхнього відкриття у 1986 році, пошуки препаратів, що націлені на цей рецептор, зазнавали численних невдач. За даними огляду 2023 року у «Pharmacological Research», щонайменше 15 препаратів, що цілеспрямовано блокують інтегрін αvβ3, проходять клінічні випробування, а з урахуванням похідних і різних показань ця кількість перевищує 50.

Одним із найвідоміших невдалих проектів був розроблений компанією Merck препарат Циленгитид (Cilengitide). Це був перший у світі інгібітор αvβ3/αvβ5, що пройшов у третю фазу клінічних досліджень і обіцяв лікування гліобластоми. Однак у 2013 році його третя фаза дослідження CENTRIC не досягла головних кінцевих точок, і розробка була припинена. Аналогічні проекти — Etaracizumab від компанії MedImmune (AstraZeneca) і Intetumumab від Johnson & Johnson — також не досягли третьої фази через недостатню ефективність.

Причинами невдач були погані фармакокінетичні характеристики, неповне блокування цільового рецептора, сигнальні компенсаторні шляхи та інші. Це підкреслює глибоку проблему — традиційна стратегія «блоку» може бути недостатньою для регуляції складних сигналів інтегрінів, що з часом підірвало довіру до цієї тактики.

Розробка нових рішень: «хитрий» обхід китайських учених

Поки транснаціональні гіганти зазнавали невдач, китайські дослідники обрали інший шлях. Тепер, завдяки їхнім зусиллям, перший у світі інноваційний радіофармацевтичний препарат 1-го класу — ін’єкція пептиду з радіоізотопом технецію-99m (99mTc-3PRGD2) — отримала схвалення, що не лише розбило 40-річну «мертву точку» у розробці, а й привернуло увагу світової медичної спільноти до нових можливостей цільового рецептора αvβ3.

99mTc-3PRGD2 — це радіоізотопний кон’югат (RDC), що складається з радіоактивної частинки (яка несе радіоізотоп) і цільового зонда (RGD-пептиду), з’єднаних через спеціальний лінкер. Пептид розпізнає і зв’язується з αvβ3, а радіоізотоп забезпечує зображення. Ця концепція кардинально змінює логіку дії препарату — він не пригнічує функцію інтегрину і не знищує клітини з високою експресією рецептора, а використовує його як «якір» для точного доставки радіоактивної частинки до пухлини для діагностики.

Реалізація цієї ідеї базується на міцному молекулярному дизайні. Засновник компанії Gilen Tai, професор Ван Фань і його команда запропонували концепцію «модифікації міжмолекулярних зв’язків», ввівши PEG4-гнучкий лінкер між двома RGD-модулюсами. Це дозволило створити новий димер RGD, що має високий афінітет до αvβ3 — у наноМолярних (nM) масштабах, що значно перевищує традиційні мономери. Така висока афінність забезпечує ефективне і селективне зв’язування.

Завдяки високій афінності, для клінічної сцинтиграфії потрібно менше дози препарату, що зменшує побічні ефекти і підвищує точність. Крім того, молекулярний дизайн забезпечує, що препарат не викликає функціональних змін у рецепторі і не активує або блокуватиме його, що зменшує ризик порушення фізіологічних процесів. Це — «використання цільового рецептора, а не атака на нього» — новий підхід, що відкриває шлях до трансформації 40-річної невдачі у цільовій терапії.

Які реальні переваги для пацієнтів?

Клінічні дослідження показали, що схвалена для реєстрації у НМПА 99mTc-3PRGD2 для сцинтиграфії легень демонструє таку ж точність і специфічність у диференціації доброякісних і злоякісних пухлин, як і стандартний метод 18F-FDG PET/CT, але з вищою точністю у визначенні метастазів у лімфатичних вузлах. Це зменшує кількість хибних позитивних результатів (59%), знижує ймовірність неправильного діагнозу і підвищує надійність стадіювання та моніторингу. Крім того, простота приготування, доступність обладнання SPECT і нижча вартість дослідження роблять цю технологію більш доступною для широкого кола пацієнтів. Враховуючи високий рівень експресії αvβ3 у різних пухлинах, зокрема у раку молочної залози і гліобластомі, перспективи розширення застосування досліджень на ці показання очевидні.

Підтримка індустрії: «змішане» лікування і новий ринок

Як перший у світі препарат, цілеспрямовано орієнтований на інтегрін αvβ3, 99mTc-3PRGD2 має не лише діагностичне значення. Його переваги — це «стартова площадка» для розробки терапевтичних препаратів, що використовують цільовий рецептор. Це ілюструє концепцію «комбінованої діагностики і терапії» (theranostics), коли один і той самий цільовий зонд може використовуватися для точного визначення пухлини і для її лікування за допомогою радіоактивних або кон’югованих препаратів.

З цією метою внутрішні компанії, зокрема, компанія Baiyang Pharmaceutical Group, вже інвестували у розвиток терапевтичних радіофармацевтичних засобів на основі αvβ3. У 2022 році Baiyang інвестувала у Gilen Tai, отримавши права на комерціалізацію кількох радіофармацевтичних препаратів, включаючи 99mTc-3PRGD2 і інші.

Розвиток інновацій у фармацевтичній галузі — це довгий і складний процес, що вимагає високої експертизи, ресурсів і командної роботи. Самостійно це зробити важко, тому стратегічне партнерство і підтримка індустрії є ключовими. Завдяки комплексній підтримці і інфраструктурі, компанії, що займаються інноваціями, можуть швидше вивести нові препарати на ринок і зробити їх доступними для пацієнтів.

Загалом, стратегія «заздалегідь інвестувати у перспективні цілі» дозволяє не лише швидко вивести препарат у клініку, але й закласти основу для подальшого розвитку терапевтичних засобів, що цілеспрямовано діють через цільовий рецептор αvβ3. Це створює передумови для формування цілісної платформи для діагностики і лікування раку.

Висновки

У 2022 році нагороду Ласкера за відкриття інтегрінів отримали дослідники, і ця подія знову підняла питання про можливість здобуття Нобелівської премії у цій галузі. Однак шлях від відкриття до клінічного застосування цільового рецептора αvβ3 тривав 40 років. Схвалення 99mTc-3PRGD2 закінчило цю історію, доповнивши «ланцюг» від лабораторних досліджень до реального впровадження у клініку, і перетворивши фундаментальні відкриття у корисні для пацієнтів ліки.

З більш широкої перспективи, успіх команди професора Ван Фаня і Gilen Tai — це яскравий приклад того, як китайські дослідники переходять від «відстежувальної» до «інноваційної» моделі, здатної створювати глобальні лідерські рішення. Це також демонструє, як наукове джерело і зріла індустріальна екосистема можуть поєднуватися для подолання «смертельної» кризи трансформації результатів досліджень у реальні ліки.

З подальшим залученням капіталу і поглибленням досліджень, зокрема, у напрямку розширення застосування цільового рецептора αvβ3 і довгострокової перевірки моделі «діагностика і терапія», можна очікувати нових проривів. У цій галузі, під керівництвом Китаю, можливо, починається нова ера ядерної медицини.