「ノーベル賞潜在力」ターゲットは40年沈黙、中国の核医薬はどうやって世界初の革新的突破を実現したのか？

AIに問う·中国の核薬はどのように革新的戦略を通じてインテグリン標的の40年の難題を打破したのか？

もしある医学的発見が「ノーベル賞の風向標」の大賞を獲得するだけでなく、世界中で50以上の薬剤の開発を次々と引きつける魅力を持つとしたら、その魅力はどれほどだろうか？もし経験豊富な多国籍製薬企業がここでつまずいているとしたら、その壁はどれほど高いのだろうか？

これは仮説ではなく、インテグリンαvβ3標的が過去40年間直面してきた実情である。今、突破者がついに現れた。それは中国からだ。

最近、国家薬品監督管理局（NMPA）は優先審査制度を通じて、佛山リディオ医薬有限公司（北京ギレンタイ医薬有限公司の子会社）が申請した1類放射性革新薬、銩99mTcペクシリトゲペプチド注射液（99mTc-3PRGD2）の上市を承認した。主に疑わしい肺癌患者の区域リンパ節転移の補助検査に用いる。

この製品は放射性核種結合薬（RDC）であり、中国初の自主開発1類革新核薬であり、世界初のSPECT画像用広域腫瘍画像剤でもある。

最も重要なのは、この製品が世界初のインテグリンαvβ3を標的とした1類革新核薬の成功上市例であることだ。この進展は、研究にほぼ40年を費やしてきた「スター標的」が、基礎研究と臨床応用の間の重要な溝を正式に越えたことを示す。

インテグリン：「ノーベル賞潜在力」標的の臨床転化の痛み

この製品の意義を理解するには、まずインテグリンαvβ3がかつて世界の医薬業界にもたらした苦難を知る必要がある。

インテグリンは細胞表面の膜貫通受容体の一種であり、αとβの二つのサブユニットが非共有結合で結合し異二量体を形成し、細胞と細胞外基質の粘着を媒介し、信号伝達や微小環境の調節に関与している。現在、インテグリンは18種のαサブユニットと8種のβサブユニットの組み合わせにより24種類の異なる受容体タイプを形成し、免疫反応、血液凝固、傷の治癒、腫瘍転移などで重要な役割を果たしている。

インテグリンファミリーの中で、αvβ3は腫瘍生物学における特殊な役割から「スター標的」となっている。この受容体は正常な成人の体内では極めて低い発現しかなく、分布も限定的だが、膠芽腫、乳癌、前立腺癌、メラノーマなど多くの腫瘍細胞表面で高発現し、血管内皮細胞の粘着や移動を介して、腫瘍血管新生、腫瘍細胞の増殖、浸潤、転移において重要な調節作用を担っている。

インテグリンの発見は1980年代に始まった。リチャード・O・ハインズ（Richard O. Hynes）、エルキ・ルオスラヒティ（Erkki Ruoslahti）、ティモシー・A・スプリンガー（Timothy A. Springer）の三人の科学者は、この分野の基礎的貢献により、2022年に「ノーベル賞の風向標」と呼ばれるラスカー医学賞（Lasker Award）を受賞した[1]。これにより、インテグリン関連研究はノーベル賞を狙う科学的価値を持つと広く認識されるようになった。

しかし、インテグリンαvβ3の科学的価値は疑いようがないものの、1986年にこの標的が初めて同定されて以来、世界の製薬界による探索は度重なる挫折を経験してきた。2023年の《Pharmacological Research》のレビューによると、少なくとも15種類のインテグリンαvβ3を標的とした薬剤が臨床試験段階に進んでおり、すべての誘導体や適応症を含めると、その数は50を超える[2]。

代表的な挫折例は、メルクが開発したシレンジチド（Cilengitide）だ。αvβ3/αvβ5二重阻害剤として、最初に第Ⅲ相臨床に進んだインテグリン阻害剤であり、膠芽腫治療の希望とされた。しかし、2013年の第Ⅲ相CENTRIC試験は主要評価項目を達成できず、開発は最終的に中止された。類似の例には、アストラゼネカのMedImmuneが開発したエタラシズマブ（Etaracizumab）やジョンソン・エンド・ジョンソンのインテツムマブ（Intetumumab）もあり、いずれも効果不足により第Ⅲ相に進めなかった[3]。

これらの失敗は、薬物動態の問題、標的の阻害の不完全さ、シグナル経路の代償作用の出現などに起因し、インテグリン標的薬の根深い困難を浮き彫りにしている。従来の「阻断」戦略は、インテグリンの複雑なシグナル調節を十分に制御できない可能性が高く、長期にわたり業界の信頼を揺るがしてきた。

研究突破：中国学者の「巧妙な超越」

多国籍大手が壁にぶつかる中、中国の学者たちは別の道を選んだ。今や、中国初の1類革新核薬銩99mTcペクシリトゲペプチド注射液（99mTc-3PRGD2）が正式に承認されたことで、約40年にわたる研究の行き詰まりを打破し、世界の医薬界にインテグリンαvβ3への新たな展望をもたらした。

99mTc-3PRGD2は核種結合薬（RDC）であり、標的分子（RGDペプチド）と放射性核種を結合させるために結合子（Linker）を用いる。探針はαvβ3標的を認識・結合し、核種は放射源として画像化を実現する。この設計により、薬の作用ロジックは根本的に変わった。インテグリンの機能を阻害したり、細胞を殺傷したりするのではなく、αvβ3を「錨（アンカー）」として利用し、放射性核種を腫瘍部位に正確に送達し、画像化を行う。

この戦略は、堅実な分子設計に基づいている。吉倫泰（ギレンタイ）創始者の王凡教授とそのチームは、「間隔基団修飾」理論を提唱し、二つのRGDモチーフ間にPEG4の柔軟な結合体を導入した新型のRGD二量体を設計した。この二量体は、二つのRGD配列の協働作用により、インテグリンαvβ3との結合親和性をナノモール（nM）レベルに高め、従来の単体RGDペプチドを大きく上回る高選択性と高親和性を実現している[4]。

高い親和性により、臨床画像化では少量の投与で効果的な標的集積が可能となった。さらに、分子設計上、これはあくまで標識用の探針であり、受容体に結合してもインテグリンの構造変化や機能活性を誘導せず、信号活性化や拮抗作用もほとんど起こさないため、インテグリンの正常な生理調節を妨げることもない[5]。この「標的を攻撃せず、利用する」技術路線が、約40年にわたるインテグリンαvβ3の臨床転化の壁を打ち破る新たな解法となった。

この巧妙な設計がもたらす患者への具体的な利益は何だろうか？

臨床データによると、国家薬監局に承認された99mTc-3PRGD2SPECTは、肺腫瘍の良悪性鑑別診断において、標準的な18F-FDG PET/CTと統計学的差異がなく、その特異性と正確性は著しく高い。特に、18F-FDG PET/CTによるリンパ節転移の偽陽性を59%も訂正し、誤診率を大きく低減させ、診断の正確性と腫瘍のステージングや経過観察の信頼性を飛躍的に向上させた[6]。また、より簡便な薬剤調製プロセス、普及しやすいSPECT装置、低コストの検査により、核医学診療の臨床アクセス性も大きく向上した。αvβ3が多くの腫瘍細胞で高発現していることから、今後は乳癌や膠芽腫などの診断市場拡大も期待されている[7]。

産業資本の後押し、核薬の「診療一体化」ブルーオーシャン

世界初のインテグリンαvβ3標的薬として、99mTc-3PRGD2の価値は診断だけにとどまらない。その先行優位性は、後続の治療薬開発の「検証軌道」を築くことにある——これこそ核薬の「診療一体化」の核心だ。

核薬は、同一の標的分子に異なる核種を結合させることで、「診断核種による定位」と「治療核種による殺傷」の閉ループを実現できる。診断核種は腫瘍の正確な位置を特定し、治療核種は同じ標的分子を利用して正確な治療を行う。99mTc-3PRGD2は、インテグリンαvβ3を標的とした世界初の承認例であり、その臨床成功はこの標的の薬物化の可能性を証明し、今後のαvβ3標的治療性核薬や結合薬の開発に重要な臨床的基盤を提供している。

この核薬の「診療一体化」への期待を見越し、国内の産業育成に長けた百洋医薬グループは早期に動いた。2022年、百洋医薬グループは吉倫泰に戦略投資を行い、子会社の百洋医薬（SZ.301015）は、99mTc-3PRGD2や99mTc-HP-Ark2などの吉倫泰の放射性薬品の商業化権を獲得した。

医薬の源頭革新は長く複雑な工程であり、研究開発には長い時間と多くの関門、壁が立ちはだかる。科学者の起業もまた、「九死に一生」の挑戦だ。生産要素の不足や専門チームの欠如は、成果の実用化における重要なボトルネックとなる。研究開発の立ち上げから臨床前研究、臨床試験、登録申請まで、各段階に専門チームの支援が必要であり、一つでも欠ければ失敗に終わる。

医薬・ヘルスケア分野に特化した産業投資家として、百洋医薬グループは、充実した産業エコシステムと専門的なイノベーション育成能力を駆使し、科学者の起業の短所を補い、産業資源の配置と多角的な支援を通じて、研究成果の実用化を促進している。

産業の視点から見ると、百洋の「先行投資」戦略は非常に明快だ。一つは、成熟した商業化能力を活かし、錩銩99mTcペクシリトゲペプチド注射液（99mTc-3PRGD2）という臨床優位性と普及性の高い核薬を迅速に臨床に導入し、より多くの患者に恩恵をもたらすこと。もう一つは、αvβ3という標的の背後にある診療一体化プラットフォームの価値を見越すことだ。診断製品の成功は、より大きな治療市場を動かす可能性を秘めている。標的の臨床価値が加速して検証されるにつれ、αvβ3を中心とした治療薬開発の道筋は大きく短縮される。百洋はこの標的のコア資産を早期に押さえることで、この分野の先行者の地位を確立している。

結び

2022年、ラスカー医学賞はインテグリン発見者に授与された際、学界では再びノーベル賞の可能性が議論された。しかし、インテグリンαvβ3の発見から臨床応用まで、実に40年を要した。99mTc-3PRGD2の承認は、インテグリンαvβ3標的の「実験室から臨床へ」の最後のピースを埋め、基礎科学の発見が最終的に患者に役立つ薬となる道筋を示した。中国の医薬革新は、この重厚な標的の臨床転化史に濃い足跡を残すだろう。

より広い視点から見ると、吉倫泰創始者の王凡教授とそのチームの成功は、中国の医薬革新が「追随型」から「世界初創」へと変貌を遂げる象徴であり、「科学者の源頭革新と成熟した産業エコシステムの深い融合」のモデル例でもある。科学者は、百洋医薬などの産業力の支援を受けて、成果の「死の谷」を越え、実験室の発見を命を救う武器へと変えている。

資本の支援と研究開発の深化に伴い、αvβ3のさらなる研究や適応症の拡大、診療一体化モデルの長期的検証も新たな突破口を迎えるだろう。核薬の星海の中で、中国主導の核医学時代が幕を開けつつあるのかもしれない。

参考文献：

[1] Richard O. Hynes、Erkki Ruoslahti、Timothy A. SpringerとのQnA：2022年ラスカー基礎医学賞受賞者.PNAS. 2022;119(40):e2213720119。

[2] Gu Y, et al. αvβ3を標的とした癌治療の課題と展望：基礎から臨床まで.Pharmacol Res. 2023;189:106694。

[3] Alday-Parejo B, Stupp R, Rüegg C. インテグリンは依然として抗癌療法の実用的標的となるか？Cancers. 2019;11(7):978。

[4] Wang Lijun, Shi Jiyun, Kim Young-Seung, et al. PEG4リンクラーを用いた⁹⁹ᵐTc標識環状RGD二量体の腫瘍標的能と薬物動態の改善.Molecular Pharmaceutics, 2008, 6(1): 231-245. DOI: 10.1021/mp800150r。

[5] Xiao L, Xin J. 99mTc-3PRGD2 SPECT画像の臨床応用の進展.Front Oncol. 2022;12:898764。

[6] ClinicalTrials.gov. 試験NCT04233476：肺癌のインテグリンイメージングのための99mTc-3PRGD2 SPECT/CT。

[7] Bin J, et al. 99mTc-3PRGD2によるインテグリンαvβ3選択的シンチグラフィーは乳癌の診断感度を向上させた.J Nucl Med. 2012;53(suppl 1):275。