"Potensi Nobel" target yang diam selama empat puluh tahun, bagaimana farmasi nuklir China mencapai inovasi global pertama?

Tanya AI · Bagaimana inovasi strategi dari China dalam mengatasi tantangan empat puluh tahun target integrin?

Jika sebuah penemuan medis tidak hanya mampu meraih penghargaan bergengsi “Nobel Prize” tetapi juga menarik lebih dari 50 pengembangan obat di seluruh dunia secara berurutan, seberapa besar daya tariknya? Jika perusahaan farmasi multinasional yang berpengalaman pun gagal di bidang ini, seberapa tinggi pula hambatannya?

Ini bukan sebuah hipotesis, melainkan situasi nyata yang dihadapi oleh target integrin αvβ3 selama 40 tahun terakhir. Kini, pelopor inovasi akhirnya muncul, dan berasal dari China.

Baru-baru ini, Badan Pengawas Obat dan Makanan Nasional (NMPA) melalui prosedur persetujuan prioritas, menyetujui pendaftaran obat inovatif radioaktif kelas 1 dari Foshan RidiO Pharmaceutical Co., Ltd. (anak perusahaan yang dikendalikan oleh Beijing Gilen Tai Pharmaceutical Co., Ltd.) yaitu suntikan peptida Pexeritag (99mTc-3PRGD2) yang digunakan terutama untuk pemeriksaan pendukung pada pasien yang dicurigai mengalami metastasis kelenjar getah bening regional akibat kanker paru-paru.

Produk ini adalah obat yang menggabungkan radionuklida (RDC), merupakan obat nuklir inovatif kelas 1 buatan sendiri pertama di China dan juga agen pencitraan tumor spektrum luas pertama di dunia yang digunakan untuk pencitraan SPECT.

Yang paling penting, produk ini adalah obat nuklir inovatif kelas 1 pertama di dunia yang berhasil dipasarkan dengan target integrin αvβ3. Kemajuan ini menandai bahwa target “bintang” yang telah diteliti selama hampir 40 tahun, secara resmi menembus jurang penting antara penelitian dasar dan aplikasi klinis.

Integrin: “Potensi Nobel” dan Tantangan Konversi Klinis

Untuk memahami arti produk ini, perlu diketahui dulu penderitaan yang pernah dialami oleh dunia farmasi terkait target integrin αvβ3.

Integrin adalah sejenis reseptor transmembran di permukaan sel, terbentuk dari dua subunit α dan β yang berikatan non-kovalen membentuk heterodimer, yang mengatur adhesi antara sel dan matriks ekstraseluler serta berperan dalam sinyal dan regulasi mikro lingkungan. Saat ini diketahui bahwa ada 18 subunit α dan 8 subunit β yang membentuk 24 jenis reseptor berbeda, yang berperan penting dalam respons imun, koagulasi, penyembuhan luka, dan metastasis tumor.

Di seluruh keluarga integrin, αvβ3 menjadi “bintang” target karena perannya yang unik dalam biologi tumor. Reseptor ini diekspresikan sangat rendah dan terbatas di jaringan dewasa normal, tetapi pada sel tumor seperti glioblastoma, kanker payudara, prostat, melanoma, dan lainnya, menunjukkan ekspresi tinggi di permukaan sel. Melalui mediatori adhesi dan migrasi endotel, αvβ3 memainkan peran kunci dalam angiogenesis tumor, proliferasi, invasi, dan metastasis.

Penemuan integrin dimulai sejak tahun 1980-an. Ilmuwan Richard O. Hynes, Erkki Ruoslahti, dan Timothy A. Springer mendapatkan Penghargaan Lasker pada tahun 2022—dikenal sebagai “Nobel di bidang medis” versi AS—berkat kontribusi fundamental mereka di bidang ini, sekaligus menjadikan penelitian terkait integrin dipandang memiliki potensi besar untuk meraih Nobel.

Meskipun nilai ilmiah dari integrin αvβ3 tidak diragukan lagi, sejak identifikasi pertama target ini pada tahun 1986, upaya pengembangan obatnya di industri farmasi global seringkali menemui kegagalan. Menurut tinjauan tahun 2023 di Pharmacological Research, setidaknya ada 15 obat yang menargetkan integrin αvβ3 yang memasuki tahap uji klinis, dan jika termasuk turunan serta berbagai indikasi lain, jumlahnya lebih dari 50.

Contoh kegagalan yang cukup terkenal adalah cilengitide dari Merck. Sebagai inhibitor ganda αvβ3/αvβ5, obat ini pernah menjadi kandidat utama untuk mengobati glioblastoma dan memasuki uji klinis tahap III. Namun, pada tahun 2013, studi CENTRIC tahap III gagal mencapai endpoint utama, sehingga pengembangannya dihentikan. Kasus serupa adalah Etaracizumab dari MedImmune dan Intetumumab dari Johnson & Johnson, yang juga gagal melanjutkan ke tahap III karena kurangnya efektivitas.

Kegagalan ini sebagian besar disebabkan oleh karakteristik farmakokinetik yang buruk, inhibisi target yang tidak lengkap, serta adanya jalur sinyal pengganti yang mengurangi efektivitas. Hal ini mengungkapkan tantangan mendalam dalam pengembangan obat berbasis integrin: strategi “blokir” konvensional mungkin tidak mampu mengatasi kompleksitas regulasi sinyal integrin, sehingga selama bertahun-tahun industri kehilangan kepercayaan terhadap pendekatan ini.

Mengatasi Rintangan: “Supercanggih” dari ilmuwan China

Ketika perusahaan multinasional masih terjebak di jalan buntu, ilmuwan China memilih pendekatan berbeda. Kini, obat nuklir inovatif pertama dari China, suntikan peptida Pexeritag (99mTc-3PRGD2), resmi disetujui, memecahkan kebuntuan hampir 40 tahun dan membuka babak baru dalam dunia farmasi terkait target integrin αvβ3.

99mTc-3PRGD2 adalah obat yang menggabungkan radionuklida (RDC), yaitu dengan menghubungkan probe (peptida RGD) dan radionuklida melalui linker. Probe ini bertugas mengenali dan mengikat target αvβ3, sementara radionuklida berfungsi sebagai sumber radiasi untuk pencitraan. Desain ini mengubah secara fundamental logika kerja obat—tidak berusaha menghambat fungsi integrin, melainkan memanfaatkan αvβ3 sebagai “jangkar” untuk mengantarkan radionuklida secara tepat ke tumor guna pencitraan.

Strategi ini didasarkan pada desain molekuler yang kokoh. Profesor Wang Fan dari Gilen Tai dan timnya mengusulkan teori “modifikasi grup spacer”, dengan memperkenalkan linker PEG4 fleksibel di antara dua urutan RGD, sehingga terbentuk dimer RGD baru. Dimer ini, melalui sinergi dua urutan RGD, mampu mencapai afinitas ikatan dengan αvβ3 dalam kisaran nanomolar (nM), jauh lebih tinggi dari peptida RGD monomer tradisional, sehingga mampu mengenali target secara sangat selektif dan kuat.

Dengan afinitas tinggi ini, probe dapat digunakan dalam pencitraan klinis dengan dosis rendah, sekaligus tidak menyebabkan perubahan konformasi fungsional integrin maupun mengaktifkan sinyal secara tidak diinginkan, sehingga tidak mengganggu fungsi fisiologis normal yang diatur oleh integrin. Pendekatan “memanfaatkan target, bukan menyerang target” ini menjadi solusi inovatif yang membuka jalan bagi konversi klinis target integrin αvβ3 yang telah berlangsung selama hampir 40 tahun.

Apa manfaat nyata yang bisa diperoleh pasien dari desain yang begitu canggih ini?

Data klinis menunjukkan bahwa 99mTc-3PRGD2SPECT yang disetujui ini tidak berbeda secara statistik dalam membedakan tumor paru yang jinak dan ganas dibandingkan standar emas 18F-FDG PET/CT. Bahkan, akurasi dan spesifisitasnya jauh lebih tinggi, mengoreksi 59% hasil positif palsu dari PET/CT dalam mendeteksi metastasis kelenjar getah bening, sehingga mengurangi kesalahan diagnosis dan meningkatkan keakuratan staging serta monitoring tumor. Selain itu, proses pembuatan obat yang lebih sederhana, penggunaan alat SPECT yang lebih umum, dan biaya pemeriksaan yang lebih rendah secara signifikan meningkatkan aksesibilitas diagnosis nuklir. Mengingat ekspresi tinggi αvβ3 di berbagai tumor, di masa depan, produk ini juga berpotensi memperluas pasar diagnosis untuk kanker payudara, glioma, dan lainnya.

Dukungan industri dan potensi “integrasi diagnosis dan terapi”

Sebagai obat target integrin αvβ3 pertama yang disetujui secara global, nilai 99mTc-3PRGD2 jauh melampaui diagnosis. Keunggulan utamanya adalah membuka “jalur verifikasi” untuk pengembangan obat terapi berikutnya—ini adalah inti dari keunggulan “diagnosis dan terapi terpadu” dari nuklir.

Obat nuklir memiliki keunggulan unik: dengan menggunakan target yang sama, tetapi dengan radionuklida berbeda, dapat membangun siklus lengkap “diagnosis dengan radionuklida pencitraan, terapi dengan radionuklida pembunuh”. Radionuklida diagnosis digunakan untuk menargetkan tumor secara tepat, sementara radionuklida terapi memanfaatkan molekul yang sama untuk pengobatan presisi. Keberhasilan klinis 99mTc-3PRGD2 sebagai obat target integrin αvβ3 pertama ini membuktikan bahwa target ini layak secara farmakologis, sekaligus menyediakan dasar klinis penting untuk pengembangan obat terapi berbasis target ini.

Karena potensi “diagnosis dan terapi terpadu” dari nuklir, perusahaan domestik seperti Baiyang Pharmaceutical sudah mulai berinvestasi sejak dini. Pada tahun 2022, Baiyang mengakuisisi saham di Gilen Tai, dan anak perusahaannya, Baiyang Medicine, memperoleh hak komersialisasi untuk beberapa produk radiofarmaka seperti 99mTc-3PRGD2 dan 99mTc-HP-Ark2.

Inovasi di bidang farmasi adalah proses panjang dan kompleks, dengan siklus pengembangan yang panjang, banyak tahapan, dan hambatan tinggi. Tidak mudah bagi satu perusahaan untuk menguasai seluruh rantai nilai. Para ilmuwan yang berwirausaha menghadapi tantangan besar, seperti kekurangan sumber daya produksi dan tim profesional. Setiap tahap—mulai dari penelitian awal, uji klinis, hingga persetujuan—memerlukan dukungan tim khusus, dan satu kelalaian bisa menyebabkan kegagalan.

Sebagai investor industri kesehatan yang fokus pada inovasi, Baiyang mampu mengisi kekurangan tersebut melalui ekosistem industri yang matang dan kemampuan inkubasi inovasi. Mereka mendukung hasil inovasi dari laboratorium ke klinik, memastikan hasil tersebut benar-benar menjadi obat yang bermanfaat.

Dari sudut pandang industri, strategi “berinvestasi lebih awal” sangat jelas: pertama, dengan kemampuan komersialisasi yang matang, mereka mempercepat masuknya produk radiofarmaka seperti 99mTc-3PRGD2 ke klinik, sehingga manfaatnya bisa dirasakan lebih banyak pasien; kedua, mereka melihat potensi platform diagnosis dan terapi terpadu berbasis target αvβ3—kesuksesan produk diagnosis akan membuka peluang pasar pengobatan yang lebih besar. Dengan mempercepat validasi nilai klinis target ini, jalur pengembangan obat terapi berbasis αvβ3 akan lebih singkat, dan Baiyang sudah mengamankan posisi awal di jalur ini.

Penutup

Pada tahun 2022, Penghargaan Lasker diberikan kepada penemu integrin, dan dunia kembali membahas kemungkinan Nobel. Namun, dari penemuan target hingga aplikasi klinis, perjalanan integrin αvβ3 memakan waktu 40 tahun. Persetujuan 99mTc-3PRGD2 menutup bab terakhir dari “dari laboratorium ke klinik” untuk target ini, mengubah penemuan dasar menjadi obat yang bermanfaat bagi pasien. Inovasi farmasi China akan meninggalkan jejak penting dalam sejarah konversi klinis target ini.

Secara makro, keberhasilan Profesor Wang Fan dan timnya menunjukkan bahwa inovasi farmasi China telah bertransformasi dari “mengejar” menjadi “menguasai inovasi global”, sekaligus menjadi contoh “integrasi mendalam antara inovasi ilmuwan dan ekosistem industri yang matang”: melalui dukungan dari kekuatan industri seperti Baiyang, ilmuwan mampu melewati “Lembah Kematian” hasil riset dan mengubah hasil laboratorium menjadi senjata penyelamat nyawa.

Dengan dukungan modal dan penelitian yang terus berkembang, studi lebih dalam tentang αvβ3, pengembangan indikasi baru, dan model diagnosis-terapi terpadu diharapkan akan terus mengalami kemajuan. Di lautan bintang farmasi nuklir ini, era kedokteran nuklir yang dipimpin China mungkin baru saja dimulai.

Referensi:

[1] Tanya jawab dengan Richard O. Hynes, Erkki Ruoslahti, dan Timothy A. Springer: Pemenang Penghargaan Lasker untuk Penelitian Dasar Medis 2022. PNAS. 2022;119[2]40[3]:e2213720119.

[4] Gu Y, et al. Tantangan dan peluang terapi berbasis αvβ3 dalam kanker: Dari laboratorium ke uji klinis. Pharmacol Res. 2023;189:106694.

[5] Alday-Parejo B, Stupp R, Rüegg C. Apakah integrin masih target yang praktis untuk terapi anti-kanker? Cancers. 2019;11[6]7[7]:978.

[1] Wang Lijun, Shi Jiyun, Kim Young-Seung, et al. Meningkatkan kemampuan penargetan tumor dan farmakokinetik dari dimer siklik RGD yang dilabeli 99mTc dengan linker PEG4. Molecular Pharmaceutics, 2008, 6(1): 231-245. DOI: 10.1021/mp800150r.

[2] Xiao L, Xin J. Kemajuan dalam pencitraan klinis menggunakan SPECT 99mTc-3PRGD2. Front Oncol. 2022;12:898764.

[3] ClinicalTrials.gov. Uji coba NCT04233476: 99mTc-3PRGD2 SPECT/CT untuk pencitraan integrin pada kanker paru.

( Bin J, et al. Scintigraphy selektif integrin αvβ3 dengan 99mTc-3PRGD2 meningkatkan sensitivitas diagnosis kanker payudara. J Nucl Med. 2012;53)suppl 1[4]:275.