53.7B! A nova direção de investimento da Lilly

Pergunta ao AI · Por que é que a Eli Lilly está a apostar numa nova pista em neurociência durante a febre do GLP-1?

Quando a Eli Lilly adquiriu a Centessa Pharmaceuticals por 7,8 mil milhões de dólares (cerca de 53,7 mil milhões de yuan renminbi), o mercado viu não apenas uma transação com um prémio elevado, mas também uma manobra estratégica sobre o futuro da neurociência.

Em vez de apostar, como gigantes farmacêuticos a todas as esquinas, em áreas quentes como perda de peso e oncologia, por que é que a Eli Lilly seguiu o caminho inverso e investiu pesado em medicamentos para “manter a lucidez”?

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Aquisição com prémio de 41%

Em aquisições e fusões no setor da biomedicina, a percentagem de prémio reflete muitas vezes diretamente a avaliação do adquirente sobre o valor do ativo-alvo. E o prémio de 40,5% oferecido desta vez pela Eli Lilly, bem como a estrutura do negócio — 6,3 mil milhões de dólares de pagamento inicial + 1,5 mil milhões de dólares em CVR — não foi, de forma alguma, um seguimento cego, mas sim baseada numa forte validação do valor dos principais ativos da Centessa — a carteira de agonistas OX2R.

Pela perspetiva da estrutura do negócio, o modo de pagamento da Eli Lilly mostra, por um lado, a confirmação dos ativos existentes da Centessa e, por outro, mitiga os riscos potenciais do desenvolvimento clínico, refletindo a lógica de investimento “no estado de alerta” da empresa. De acordo com o acordo da transação, a Eli Lilly vai adquirir todo o capital social em circulação da Centessa por 38 dólares em numerário por ação. O componente em numerário inicial corresponde a cerca de 6,3 mil milhões de dólares. O preço representa um prémio de 38% face ao preço de fecho da Centessa no dia útil anterior; e um prémio de 40,5% face ao preço médio ponderado pelo volume de 30 dias. Além disso, a Eli Lilly pagará, até ao limite, 1,5 mil milhões de dólares de direitos de contrapartida não transmissíveis ou contingentes (CVR). Os titulares de CVR poderão receber um prémio adicional máximo de 9 dólares por ação após atingirem três marcos de referência. Assim, o valor total potencial de contrapartida por ação pode atingir 47 dólares, e o valor total da transação pode chegar a, no máximo, 7,8 mil milhões de dólares. Segundo consta, os três marcos de referência estão todos centrados nos principais medicamentos candidatos da Centessa: em primeiro lugar, antes de completar cinco anos após o fecho da transação, a US FDA aprova cleminorexton (antecedente de ORX750) ou ORX142 para o tratamento de doença do sono do tipo narcolepsia tipo 2 (Narcolepsia tipo 2); em segundo lugar, aprova-se, no mesmo período, para o tratamento de hipersonia idiopática; e em terceiro lugar, antes de 1 de janeiro de 2030, qualquer uma das duas referidas drogas obtém, pela primeira vez, aprovação para quaisquer indicações. Esta estrutura de “pagamento inicial + CVR” garante, por um lado, o benefício de curto prazo para os acionistas da Centessa e, por outro, liga de forma profunda o pagamento adicional da Eli Lilly ao progresso clínico do medicamento, reduzindo eficazmente o risco de falha do desenvolvimento, destacando a prudência e a lucidez da empresa em aquisições e fusões.

O fator central por trás deste prémio elevado é o potencial de “melhor da classe” do principal medicamento candidato da Centessa, cleminorexton (ORX750), uma combinação de agonistas OX2R com potencial “best-in-class”. Este agonista OX2R encontra-se em fase 2a de ensaios clínicos e tem demonstrado potencial “best-in-class” na área do tratamento de distúrbios sono-vigília. Como agonista OX2R oral, cleminorexton foca-se em três indicações principais: narcolepsia tipo 1 (NT1), narcolepsia tipo 2 (NT2) e hipersonia idiopática (IH). Estas três doenças pertencem a distúrbios centrais da hipersonia do sono, para os quais existe uma necessidade clínica que tem permanecido por satisfazer durante muito tempo. Atualmente, as opções de tratamento para narcolepsia e hipersonia idiopática são limitadas, e os fármacos tradicionais têm geralmente problemas como início de ação lento, efeitos secundários marcantes e eficácia pouco satisfatória. No entanto, em fase 2a, a empresa afirma que o cleminorexton já demonstrou, de forma preliminar, sinais de eficácia positiva.

Os dados clínicos mostram que cleminorexton tem caraterísticas “eficazes, altamente seletivo e com boa segurança”, próprias de best-in-class: em primeiro lugar, o início de ação é rápido, conseguindo melhorar rapidamente a hipersonia excessiva diurna e ajudando os doentes a recuperar um ciclo sono-vigília normal; em segundo lugar, a eficácia é dependente da dose e, nas três indicações, apresenta eficácia estatisticamente significativa e com relevância clínica, com potencial para redefinir o padrão de tratamento dos distúrbios sono-vigília; em terceiro lugar, a segurança e a tolerabilidade são boas, sem ocorrência de reações adversas graves, e, em comparação com fármacos de tratamento tradicionais, os doentes tendem a ter maior adesão ao tratamento; em quarto lugar, por se tratar de uma formulação oral, é mais fácil para os doentes tomarem do que as injeções, aumentando ainda mais a aplicabilidade clínica. Além disso, o cleminorexton já está planeado para iniciar ensaios clínicos de registo na primeira trimestre de 2026. Se, posteriormente, os estudos clínicos decorrerem de forma favorável e o medicamento obtiver aprovação final das autoridades reguladoras para comercialização, existe a expectativa de que se torne no primeiro medicamento oral da classe de agonistas OX2R para o tratamento de distúrbios sono-vigília a nível global, com um enorme potencial de mercado. Este é também um dos principais motivos que levaram a Eli Lilly a aceitar pagar um prémio elevado.

O mais digno de nota é que o objetivo central desta aquisição da Eli Lilly não é um único molécula de cleminorexton, mas sim o valor da plataforma e a acumulação de tecnologia da Centessa no domínio de agonistas OX2R. O vice-presidente executivo e CEO da Lilly em neurociência, Carole Ho, afirmou de forma clara: “A biologia do recetor de orexina representa uma das oportunidades mecanísticas mais intrigantes na neurociência, pois permite intervir diretamente no interruptor principal do ciclo sono-vigília. A Centessa já montou uma carteira de investimento com amplitude e profundidade para melhorar estados de lucidez em várias indicações. Trabalhar em conjunto com os colegas da Centessa significa que, agora, podemos perseguir este potencial com a velocidade e escala adequadas.” Esta declaração revela de forma clara a intenção estratégica da Eli Lilly — como “interruptor principal” do ciclo sono-vigília, o OX2R tem um significado revolucionário: consegue intervir diretamente nas vias de regulação do sono do sistema nervoso central. Não se aplica apenas a narcolepsia e hipersonia idiopática, mas também tem potencial para se expandir para áreas mais amplas de neurociência.

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Por que é que a Eli Lilly está a apostar?

O motivo pelo qual a Eli Lilly está disposta a adquirir a Centessa com um prémio elevado, para além do potencial clínico do cleminorexton, está também no “aprofundamento” por parte da Centessa no domínio de agonistas OX2R — não se trata de uma aposta num único composto, mas sim de uma construção de uma carteira completa de produtos em torno do alvo OX2R, formando uma vantagem central de “aprofundamento mecanístico + expansão para múltiplas indicações + cobertura total de todo o pipeline”. Esta capacidade de planeamento sistémico é precisamente o fator-chave que atraiu a Eli Lilly.

A estratégia de posicionamento da Centessa em agonistas OX2R tem a caraterística de “coexistência entre amplitude e profundidade”, formando um pipeline completo cobrindo as fases pré-clínica e clínica, e abrangendo múltiplas indicações, incluindo neurociência, neurodegeneração e neuropsiquiatria. O pipeline central é liderado por cleminorexton (ORX750), atualmente em fase 2a, focado nas três principais indicações de distúrbios sono-vigília — NT1, NT2 e IH — que já demonstraram potencial best-in-class e planeiam iniciar ensaios de registo em 2026. Para além disso, a Centessa também está a posicionar ORX142 e ORX489, dois agonistas OX2R. O ORX142 encontra-se numa fase pré-clínica, com foco em doenças neurológicas e neurodegenerativas. O ORX489 encontra-se igualmente em fase pré-clínica, direcionado para doenças neuropsiquiátricas. Além disso, existem ainda múltiplos ativos de agonistas OX2R não divulgados, formando um modelo de pipeline de “produto central a liderar + reservas de ativos em fase inicial”.

Esta estratégia de “expansão de múltiplas indicações com um único alvo” tem uma vantagem competitiva evidente e é também a lógica central pela qual a Centessa se conseguiu destacar. Por um lado, a expansão de múltiplas indicações com um único alvo consegue dispersar de forma eficaz o risco do desenvolvimento clínico — em comparação com a distribuição por múltiplos alvos distintos, expandir várias indicações em torno do alvo OX2R permite partilhar a plataforma técnica para desenvolvimento do medicamento, os dados clínicos e os processos de produção, reduzindo custos e riscos de desenvolvimento. Mesmo que o progresso clínico de uma indicação não corresponda às expectativas, as restantes indicações podem continuar a avançar, garantindo o valor global do pipeline. Por outro lado, esta estrutura estabelece a base para, no futuro, criar uma matriz de produtos para doenças sono-vigília. À medida que o cleminorexton for aprovado e promovido no mercado, a Centessa poderá, com base na acumulação técnica do mecanismo OX2R, avançar gradualmente o desenvolvimento das outras indicações, criando um ciclo virtuoso de “um produto central em escala + vários produtos subsequentes a revezar-se”, maximizando assim o valor comercial a longo prazo.

A razão pela qual a estratégia em combinação da Centessa pôde ser concretizada não é alheia ao seu forte suporte técnico e capacidade de execução da equipa. Com base em insights de biologia estrutural detidos internamente, a Centessa estabeleceu uma plataforma única de desenho de agonistas OX2R, capaz de selecionar com precisão candidatos com “alta atividade, elevada seletividade e excelente farmacocinética”. Os critérios de seleção de candidatos são rigorosos, dando prioridade a parâmetros como potência do medicamento, seletividade, características preditivas de farmacocinética, dose baixa em humanos e capacidade de início de ação rápida, assegurando que cada candidato tenha potencial best-in-class. Esta vantagem tecnológica permite à Centessa avançar rapidamente o desenvolvimento do pipeline e construir, em pouco tempo, uma carteira completa de agonistas OX2R.

Do ponto de vista da Eli Lilly, o valor da Centessa não reside apenas no pipeline, mas também na acumulação da sua equipa na área OX2R. O doutor Mario Alberto Accardi, CEO da Centessa, já tinha referido que a equipa, ao avançar com “velocidade, rigor e crença”, desenvolveu a carteira de agonistas OX2R; completou, num período relativamente curto, a passagem do descobrimento inicial para a construção do pipeline até à fase 2a de ensaios clínicos, obtendo dados preliminares positivos. Estes ativos e capacidades são exatamente o complemento que a Eli Lilly valoriza — a Eli Lilly possui uma estrutura líder global em desenvolvimento clínico, submissões regulatórias e comercialização, enquanto a dedicação profunda da Centessa ao mecanismo OX2R pode fornecer à Eli Lilly uma plataforma técnica e talentos especializados já prontos para impulsionar o seu pipeline em neurociência. Com esta aquisição, a Eli Lilly não só obtém um pipeline com potencial, mas também incorpora diretamente a equipa central com experiência profunda no campo da orexina, preparando a base de talentos para acelerar, posteriormente, o desenvolvimento de indicações relacionadas.

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A era do “estado de alerta” em neurociência

A aquisição de 7,8 mil milhões de dólares da Eli Lilly da Centessa não é um ato isolado de fusão e aquisição; é antes uma parte importante do seu planeamento de longo prazo na área de neurociência, e também um exemplo de como os grandes grupos farmacêuticos globais estão a conquistar este “novo terreno” de neurociência fora do caminho do GLP-1. Com a competição a intensificar-se no domínio do GLP-1, a neurociência está a tornar-se um foco de interesse na próxima ronda de competição diferenciadora entre MNC. Ao avançar agora, a Eli Lilly pretende garantir antecipadamente o mecanismo revolucionário OX2R, construir barreiras competitivas em neurociência e capturar a próxima curva de crescimento.

Ao rever os seus investimentos recentes, a Eli Lilly tem vindo a aumentar continuamente o investimento em neurociência, já tendo construído um pipeline que cobre vários subdomínios como a doença de Alzheimer, doenças mentais e dor. Esta aquisição da Centessa representa a extensão horizontal do seu pipeline em neurociência, completando o planeamento no domínio do tratamento de distúrbios sono-vigília e formando uma matriz de pipeline de neurociência de “sinergias entre múltiplos domínios e planeamento com múltiplos alvos”. Entre os exemplos mais representativos, destaca-se o fármaco para Alzheimer donanemab. Como anticorpo anti-amilóide, este medicamento demonstrou eficácia significativa em ensaios clínicos, conseguindo atrasar efetivamente a deterioração das funções cognitivas em doentes com Alzheimer e com potencial para se tornar um medicamento de grande peso no setor. Além disso, a Eli Lilly tem vindo a preparar vários candidatos em áreas como esquizofrenia e depressão, construindo gradualmente um sistema robusto de investigação e desenvolvimento em neurociência.

O motivo pelo qual a Eli Lilly continua a reforçar a neurociência prende-se com a grande procura clínica não satisfeita e com o vasto espaço de mercado neste domínio. Os distúrbios sono-vigília são precisamente uma das principais áreas de subsegmentação. Atualmente, o número de doentes globais com distúrbios sono-vigília é elevado; apenas a narcolepsia e a hipersonia idiopática já ultrapassam um milhão de doentes a nível mundial. E, à medida que o ritmo de vida na sociedade moderna se acelera e a pressão aumenta, a incidência de distúrbios do sono continua a subir, tornando a necessidade clínica extremamente premente. No entanto, as opções de tratamento neste domínio são limitadas: os medicamentos tradicionais têm fraca eficácia, efeitos secundários marcantes e deixam uma enorme lacuna no mercado. A entrada dos agonistas OX2R trouxe uma rutura revolucionária ao tratamento nesta área, com potencial para colmatar essa lacuna e formar uma escala de mercado na ordem das centenas de milhares de milhões de dólares.

Ainda mais importante, o espaço de aplicação do mecanismo OX2R não se limita de forma alguma aos distúrbios sono-vigília. Também tem um enorme valor potencial noutras doenças neurológicas e neurodegenerativas mais amplas, como depressão e doença de Parkinson. O sistema da orexina, enquanto sistema importante de regulação do sistema nervoso central, não só participa na regulação do ciclo sono-vigília, como também está intimamente ligado a vários processos fisiológicos, incluindo regulação do humor, funções cognitivas e controlo motor. Já existem estudos que indicam que os agonistas OX2R podem melhorar o estado emocional e a qualidade do sono em doentes com depressão, e aliviar a sonolência e as perturbações das funções motoras em doentes com doença de Parkinson. Isto significa que a combinação de agonistas OX2R da Centessa pode, no futuro, expandir-se para um conjunto mais amplo de indicações, proporcionando retornos comerciais a longo prazo à Eli Lilly. Este potencial de “mecanismo único com expansão para múltiplos domínios” é precisamente um dos valores centrais que a Eli Lilly considera.

Do ponto de vista da indústria, esta aquisição da Eli Lilly também reflete a lógica de competição diferenciada das MNC globais fora do caminho do GLP-1. Nos últimos anos, os alvos do GLP-1 tornaram-se o foco da indústria farmacêutica global, e gigantes como a Eli Lilly e a Novo Nordisk obtiveram um crescimento rápido dos resultados com base em medicamentos da classe do GLP-1. No entanto, com cada vez mais empresas a entrar no mercado, a competição na via do GLP-1 tem-se tornado cada vez mais intensa, a competição por homogeneização aumenta e a margem de lucro vai sendo comprimida. Neste contexto, a neurociência, enquanto um “oceano azul” ainda insuficientemente explorado, tornou-se um caminho importante para as MNC procurarem novas curvas de crescimento. Em comparação com o GLP-1, a neurociência apresenta barreiras técnicas mais elevadas e maior dificuldade de desenvolvimento. Isso pode evitar de forma eficaz a competição por homogeneização. E, como o OX2R é um dos mecanismos com mais potencial na área de neurociência, torna-se naturalmente o foco da disputa entre os gigantes.

O investimento de 7,8 mil milhões de dólares desta vez, por parte da Eli Lilly, é, na essência, uma avaliação clara do futuro da neurociência — além do GLP-1, a neurociência tornar-se-á a próxima grande via; e os agonistas OX2R serão a principal abertura para esse percurso. Ao adquirir a Centessa, a Eli Lilly não só obtém um pipeline OX2R líder e uma plataforma tecnológica, como também melhora o seu próprio planeamento em neurociência, formando um modelo de crescimento de “duas rodas” com GLP-1 + neurociência. Este modelo garante tanto um crescimento estável de resultados a curto prazo como bloqueia o potencial de desenvolvimento a longo prazo. Esta estratégia de “planeamento antecipado e posicionamento preciso” demonstra a sensibilidade da Eli Lilly enquanto grande grupo farmacêutico global para o setor e a sua firmeza estratégica. Ao mesmo tempo, oferece uma referência importante para a organização de outras MNC.

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Conclusão

7,8 mil milhões de dólares não compram apenas um conjunto de medicamentos candidatos; compram uma via-chave para o futuro da neurociência. Hoje, em que o tratamento dos distúrbios sono-vigília ainda está numa fase inicial, a Eli Lilly escolheu uma abordagem “em alerta”. Se esta transação conseguirá realmente acordar o mercado e concretizar a imaginação de dezenas de mil milhões dependerá do impulso duplo dos dados clínicos e da implementação comercial. Para toda a indústria, isto liberta um sinal inequívoco: a próxima grande bomba da década pode estar escondida nos neurónios que foram “despertados”.

Fontes de referência:

1、 Comunicado de imprensa oficial entre a Eli Lilly e a Centessa

2、 Fierce Biotech

3、 Securities Times/First Finance

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