Os medicamentos de ácido nucleico de pequena escala estão a passar do laboratório para a clínica, mas a industrialização ainda precisa de superar obstáculos.

问AI · Pequenos desafios de controlo de impurezas na industrialização de medicamentos de ácido nucleico?

《科创板日报》3月17日讯（记者 史士云） “Em 2025, o teriparatida da Eli Lilly (com vendas de 36,5 mil milhões de dólares) poderá tornar-se o ‘rei dos medicamentos’ mundial, todos já sabemos disso. Quando é que a maré também pode mudar a nosso favor na área dos pequenos medicamentos de ácido nucleico?” disse recentemente um representante de uma empresa farmacêutica ao jornalista do 《科创板日报》.

Atualmente, o melhor vendedor de pequenos medicamentos de ácido nucleico a nível mundial conseguiu apenas entrar no “clube dos 2 mil milhões de dólares”, e subir para acima dos 10 mil milhões de dólares será, sem dúvida, um longo caminho a percorrer.

Ao olhar para a trajetória de desenvolvimento dos medicamentos de ácido nucleico, o seu percurso desde o início não foi fácil. Desde que, na década de 70, pesquisadores propuseram pela primeira vez o conceito de ácido nucleico anti-sentido, até 20 anos depois, quando o primeiro medicamento ASO do mundo foi aprovado para venda, parecia que estávamos à beira de colher os frutos do Prémio Nobel (dois cientistas foram premiados por revelarem pela primeira vez o mecanismo de ação da interferência do RNA em nematódeos), mas em torno de 2010, devido a problemas de entrega e estabilidade, a indústria mergulhou numa fase de desenvolvimento deficitária, até que em 2014, com a quebra da tecnologia de entrega GalNAc (N-acetilgalactosamina), a trajetória comercial foi reiniciada.

“Após tantos anos de amadurecimento da indústria, atualmente, qual é a maior escala de produção de uma única remessa de medicamentos de ácido nucleico? Após múltiplos processos de purificação, em que nível de pureza é possível manter a estabilidade acima de 90%? Considerando a atual tendência de desenvolvimento da indústria, em 3 a 5 anos, que intervalo de preço se espera para os medicamentos de ácido nucleico?” Quando Zhang Peizhuo, presidente e cientista chefe da Jima Gene, levantou esta questão na recente conferência BIOCHINA2026 (11ª edição), a sala estava cheia, mas as respostas foram escassas.

Zhang Peizhuo sabe que não é que as pessoas não queiram responder, mas sim que o desenvolvimento e a industrialização dos pequenos medicamentos de ácido nucleico enfrentam realmente muitos desafios difíceis de resumir.

▌Onde está o caminho para a solução?

Dados mostram que os pequenos medicamentos de ácido nucleico, ou medicamentos de oligonucleotídeos, são cadeias curtas de ácidos nucleicos compostas por dezenas a centenas de nucleotídeos, cujo mecanismo de ação consiste em: sequências específicas de nucleotídeos atuam no mRNA, silenciando genes para inibir a expressão de proteínas-alvo, alcançando assim efeitos terapêuticos.

No sentido restrito, pequenos medicamentos de ácido nucleico referem-se a medicamentos de interferência de RNA (siRNA), enquanto em um sentido mais amplo, incluem também oligonucleotídeos anti-sentido (ASO), microRNA (miRNA), RNA de ativação pequena (saRNA), mRNA, e aptâmeros de RNA, entre outros. Atualmente, os principais tipos de pequenos medicamentos de ácido nucleico são siRNA e ASO.

Em comparação com medicamentos de pequenas moléculas e anticorpos, os pequenos medicamentos de ácido nucleico apresentam alta especificidade e eficiência, ciclos de desenvolvimento curtos, forte potencial de transformação em medicamentos, baixa resistência e longa duração, e, devido a essas vantagens, têm potencial para se tornarem o terceiro tipo de medicamento após as pequenas moléculas e os anticorpos.

Até agora, os pequenos medicamentos de ácido nucleico já mostraram capacidade para substituir terapias existentes e preencher lacunas em indicações em estágio inicial. A nível global, mais de 20 medicamentos de ácido nucleico foram aprovados, com as três principais empresas - Alnylam, Ionis e Sarepta - dominando o mercado. As indicações aprovadas são principalmente para doenças raras hereditárias, mas também abrangem doenças oftalmológicas e cardiovasculares. Até à data, ainda não houve aprovação de qualquer medicamento de ácido nucleico de origem nacional.

“Na China, todos estão empenhados, incluindo a Recbio Biopharma (06938.HK), a Bowe Pharmaceutical, a Yuwell Pharmaceutical, a Shengnuo Pharmaceutical (02257.HK) e a Tsinghua University Biomedical (02137.HK), e todos estão muito ‘ousados’, diretamente entrando nas áreas de doenças cardiovasculares e hepatite B, enquanto as grandes empresas já aprovadas começaram a partir de doenças raras.” Um representante da indústria disse ao jornalista do 《科创板日报》 durante uma pesquisa de campo.

“Mas para superar na curva, não é algo que se faça de um dia para o outro, por exemplo, na industrialização de pequenos medicamentos de ácido nucleico, o controlo de impurezas durante o processo de ampliação é um desafio. Especificamente, as impurezas dos pequenos medicamentos de ácido nucleico acumulam-se à medida que aumentam os passos de síntese, e as impurezas são estruturalmente muito semelhantes ao produto-alvo, tornando difícil a separação por métodos convencionais, o que não apenas afeta a pureza do produto, mas também pode trazer riscos potenciais à segurança.” O representante da empresa acrescentou.

Em comparação com medicamentos químicos de pequenas moléculas, os pequenos medicamentos de ácido nucleico têm uma estrutura mais complexa e uma variedade de impurezas, e a par da purificação e análise limitada, os processos de síntese também possuem características especiais. Atualmente, a maioria dos pequenos medicamentos de ácido nucleico utiliza o método de síntese de fosforamidita em fase sólida, que é um processo de síntese complicado e com muitas iterações, onde cada passo de reação requer controlo preciso de parâmetros críticos como temperatura, pH e proporção de reagentes.

Dong Huifang, responsável pelo centro de pesquisa e produção de novos medicamentos de grandes moléculas da Boteng, acredita que, no processo de transição dos pequenos medicamentos de ácido nucleico da pesquisa de laboratório para a industrialização, os desafios enfrentados na etapa de ampliação de processos são os mais proeminentes, principalmente na construção de um sistema de controlo de qualidade ao longo de todo o processo, desenvolvimento e validação de métodos analíticos, e solubilização de novas impurezas.

Dong Huifang também afirmou que os pequenos medicamentos de ácido nucleico precisam de modificações químicas para melhorar a resistência à degradação por nucleases, mas a introdução de múltiplas modificações aumentará significativamente a complexidade do processo de síntese e a dificuldade de preparação, também gerando mais tipos de impurezas relacionadas, resultando em desafios mais rigorosos no desenvolvimento de processos e estudos de qualidade nas fases iniciais de pesquisa e desenvolvimento.

Em fevereiro deste ano, o Centro de Avaliação de Medicamentos da Administração Nacional de Produtos Médicos publicou as “Diretrizes Técnicas para Pesquisa Farmacêutica de Medicamentos de Oligonucleotídeos Sintéticos (Medicamentos Inovadores) (Versão Experimental)”, que já estipularam que o limite aceitável de relatórios de impurezas relacionadas a oligonucleotídeos é de 0,2%, significativamente superior ao limite de relatórios para medicamentos de pequenas moléculas.

Wan Jinqiao, presidente da Xianyan, apontou que essas diretrizes fornecem pela primeira vez orientações e requisitos técnicos relativamente claros para o desenvolvimento de pequenos medicamentos de ácido nucleico, facilitando o caminho do “último quilômetro” do laboratório à clínica, e as empresas precisam estudá-las cuidadosamente.

“Com base na conformidade de qualidade e nos requisitos de registro, as empresas também devem considerar principalmente a eficiência de desenvolvimento e o controlo de custos, especialmente na otimização de processos, o que afetará diretamente o progresso do desenvolvimento clínico posterior e o custo final do medicamento, sendo necessário um bom planejamento antecipado. Afinal, um trabalho completo de otimização de processos pode levar de um a três anos ou mais a ser concluído. Se esperar até a fase final para iniciar, a dificuldade aumentará significativamente.” Disse Wan Jinqiao.

Além disso, Huang Yi, gerente do departamento de inovação farmacêutica da Guowei, alertou que os pequenos medicamentos de ácido nucleico além de necessitarem de estratégias CMC (Química, Produção e Controlo de Qualidade) diferenciadas de acordo com as necessidades clínicas de diferentes indicações, as diferenças nas vias de administração também terão um impacto direto no design CMC. Por exemplo, a administração por inalação deve considerar cuidadosamente a irritação e compatibilidade dos excipientes nas vias aéreas, enquanto a injeção subcutânea e intravenosa deve equilibrar a estabilidade do medicamento e a biodisponibilidade. Além disso, populações específicas, como pacientes com hipertensão, são mais sensíveis aos efeitos colaterais dos medicamentos, exigindo que as empresas reforcem o controlo de qualidade direcionado no trabalho CMC.

Zhou Sheng, vice-gerente da Lihui Technology, apresentou uma visão ainda mais “inspiradora” para a futura industrialização de pequenos ácidos nucleicos, acreditando que o ponto-chave para a industrialização de pequenos medicamentos de ácido nucleico reside na construção de uma plataforma industrial padronizada, onde toda a produção deve ser apoiada por software industrial padronizado, visando a “produção com um clique”, em vez de depender de um único fornecedor ou equipamento específico, reduzindo assim os riscos e transformando a industrialização numa engenharia sistemática.

（科创板日报记者 史士云）