As reversões da FDA deixam os investidores preocupados com os destinos de outros medicamentos experimentais

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A sede da Food and Drug Administration dos EUA em Silver Spring, Maryland, 4 de novembro de 2009.

Jason Reed | Reuters

Os investidores estão preocupados com o destino de múltiplos medicamentos experimentais para doenças de difícil tratamento após uma série de rejeições recentes pela Food and Drug Administration dos EUA.

Nos últimos anos, a FDA negou ou desencorajou as candidaturas de pelo menos oito medicamentos, segundo a RTW Investments, incluindo uma terapia genética para a doença de Huntington da UniQure, uma terapia genética para a síndrome de Hunter da Regenxbio e um medicamento para uma condição sanguínea da Disc Medicine. A agência inicialmente recusou-se a revisar a vacina contra a gripe da Moderna antes de reverter a decisão.

Em cada caso, a FDA questionou as evidências que as empresas estavam usando para apoiar suas candidaturas. Algumas das estudos não testaram os medicamentos contra um placebo. Algumas empresas não mediram diretamente a eficácia do medicamento, dependendo de outros fatores como biomarcadores para prever o quão bem o tratamento poderia funcionar.

E, em todos os casos, as empresas acusaram a FDA de reverter suas orientações anteriores. Isso tem deixado os investidores cautelosos, pois uma FDA mais imprevisível pode colocar em risco o futuro de outros tratamentos para doenças de difícil tratamento.

“O que os investidores e principais stakeholders esperam ver da FDA é consistência, e parece que isso atualmente está a faltar,” disse o analista da RBC Capital Markets, Luca Issi.

Nos últimos anos, a FDA mostrou-se disposta a aceitar medicamentos para doenças raras que demonstraram potencial em estudos menos rigorosos do que o padrão ouro de ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo. Isso significava ajudar a levar tratamentos mais rapidamente aos pacientes que têm condições onde o passar do tempo pode significar a perda de funções como caminhar ou falar, ou até a morte. Também gerou controvérsia entre os críticos, que afirmaram que essa política dava falsas esperanças aos pacientes.

As decisões recentes da FDA deixaram os investidores questionando se o padrão da agência mudou para outros medicamentos em desenvolvimento. No caso da UniQure, a FDA pediu que a empresa realizasse um novo estudo que compare diretamente seu tratamento com um placebo. A UniQure afirmou que isso contradiz a orientação anterior da agência, que permitia buscar aprovação com dados de ensaios que comparassem o terapia da UniQure com uma base de dados externa de pessoas com a doença de Huntington.

Um ex-funcionário da FDA, que falou anonimamente à CNBC para se expressar livremente, chamou isso do pior tipo de incerteza regulatória, porque as empresas dizem uma coisa e experienciam outra.

Em uma declaração, um porta-voz da FDA afirmou que não há “incerteza regulatória”, acrescentando que a agência “toma decisões com base nas evidências, mas não garante resultados”. O porta-voz disse que a FDA está “conduzindo revisões rigorosas e independentes, e não aprovando de forma automática”.

Analistas apontam para várias outras empresas que estão de olho, incluindo a Dyne Therapeutics, que está avançando com um medicamento para a distrofia muscular de Duchenne; a Taysha Gene Therapies, que está desenvolvendo uma terapia genética para a síndrome de Rett; a Wave Life Sciences, que trabalha em um tratamento para uma condição hepática; e a Lexeo Therapeutics, que está desenvolvendo uma terapia genética para a Ataxia de Friedreich. Todas essas ações estão em baixa neste ano.

Um porta-voz da Dyne afirmou que a empresa manteve um diálogo frequente, positivo e colaborativo com um conjunto consistente de revisores nos últimos 18 meses, e que confia na sua estratégia de desenvolvimento e no caminho a seguir, com base na força dos resultados clínicos, na rigorosidade do desenho dos ensaios e no envolvimento contínuo com a FDA. A Taysha, Wave e Lexeo não quiseram comentar.

Uma decisão importante que o analista da Stifel, Paul Matteis, está acompanhando é de um candidato a medicamento da Denali Therapeutics para a síndrome de Hunter, uma doença rara que causa defeitos físicos como perda auditiva, problemas nas articulações, além de questões cognitivas. A candidatura da empresa para aprovação acelerada baseia-se em um ensaio que não foi randomizado e em dados que mostram que o medicamento diminui os níveis de um biomarcador associado à condição.

Para Matteis, o conjunto de dados é mais difícil de contestar do que o da UniQure, e há pouco risco com a tecnologia utilizada.

“Então, se eles não aprovarem isso, eu não sei,” disse Matteis. “Acho que já houve uma mudança bastante significativa no padrão regulatório para doenças raras, mas se a Denali não for aprovada, se eu fosse uma empresa, quase diria para mim mesmo: ‘Será que podemos realmente confiar em conduzir um estudo aberto?’”

Em uma declaração à CNBC, o CEO da Denali Therapeutics, Ryan Watts, afirmou que a empresa continua tendo discussões construtivas com a FDA, e que confia na força do pacote de dados que submeteu. A FDA atrasou sua revisão por três meses e espera-se que decida até 5 de abril.

Alguns investidores sentem que há um conflito entre a flexibilidade que líderes da FDA, como o Comissário Marty Makary, prometem publicamente, e as decisões recentes da agência, disse Issi, da RBC Capital Markets. Isso leva alguns a desconsiderar a probabilidade de sucesso de empresas cujo caminho ao mercado depende de algum nível de flexibilidade nos dados que a agência aceitar, afirmou Matteis, da Stifel.

Para empresas cujos dados são mais diretos, o caminho parece claro, disse Christiana Bardon, sócia-gerente da MPM BioImpact. A questão para ela é até que ponto a FDA deve acelerar o processo para levar medicamentos aos pacientes o mais rápido possível, especialmente para doenças com necessidades não atendidas massivas.

Um alto funcionário da FDA, que falou com repórteres na quinta-feira sob condição de anonimato, afirmou que a FDA não mudou sua posição de que biomarcadores razoavelmente capazes de prever eficácia podem e devem obter aprovação acelerada, e que dados não randomizados podem obter aprovação total. Para esse oficial, o padrão é claro.

“Se você desenvolver um tratamento para Alzheimer ou Huntington, e pegar alguém gravemente doente e der a esse paciente essa terapia, e ele começar a melhorar imediatamente e de forma dramática,” disse o oficial, “você consegue uma aprovação regulatória total com dois ou três pacientes.”

“Só pedimos dados randomizados quando uma condição é heterogênea, quando a vontade de acreditar é forte, quando a terapia é invasiva ou potencialmente prejudicial, quando o tamanho do efeito é difícil de detectar, e quando há alta probabilidade de enganar a si mesmo,” acrescentou o oficial.

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