Las pequeñas moléculas de ácido nucleico en medicamentos avanzan desde el laboratorio hacia la clínica, pero la industrialización aún requiere superar obstáculos y desafíos.

问AI · ¿Cuáles son las principales dificultades del control de impurezas en la industrialización de fármacos de oligonucleótidos pequeños?

“El Diario de la Bolsa de Ciencia y Tecnología” 17 de marzo (por el reportero Shi Shiyun) “En 2025, el asunto de que el tirzepatide de Eli Lilly (resultados de ventas de 36.500 millones de dólares) se ha convertido en el nuevo ‘rey de las farmacéuticas’ a nivel global, todos lo saben: cuando cambian las tornas de la suerte, también puede tocarle a nuestros fármacos de oligonucleótidos pequeños.” Una persona de una empresa farmacéutica dijo esto recientemente al reportero de “El Diario de la Bolsa de Ciencia y Tecnología”, con una sonrisa.

En la actualidad, incluso los fármacos de oligonucleótidos pequeños que más se venden en el mundo solo han logrado entrar al “club de 2.000 millones de dólares”; y escalar hasta niveles superiores a los 10.000 millones de dólares, sin duda, todavía requiere un largo camino.

Al mirar hacia atrás el proceso de desarrollo de los fármacos de oligonucleótidos pequeños, su evolución nunca ha sido un camino fácil desde el principio: desde que a partir de la década de 1970 investigadores propusieron por primera vez el concepto de oligonucleótidos antisentido, hasta 20 años después, el primer fármaco ASO del mundo fue aprobado para salir al mercado; parecía que también podrían aprovechar el “beneficio” del Nobel (dos científicos fueron premiados por revelar por primera vez el mecanismo de acción del RNA de interferencia en nematodos en línea), pero alrededor de 2010, por los problemas de entrega y estabilidad, el desarrollo cayó en un punto bajo; no fue hasta el avance de la tecnología de entrega GalNAc (N-acetilgalactosamina) en 2014 que se reanudó el camino hacia la realización comercial.

“Después de tantos años de acumulación en la industria, hasta hoy, ¿cuál es la máxima escala de producción por lote que puede alcanzar un fármaco de oligonucleótidos pequeños en términos de cuántos kilogramos? Tras tratarlo con un proceso de purificación de múltiples etapas, ¿en qué nivel se puede controlar de forma estable la pureza del producto por encima del 90%? Considerando las tendencias actuales del sector, ¿en qué rango se espera que caiga el precio de los fármacos de oligonucleótidos pequeños en los próximos 3 a 5 años?” Cuando Zhang Peizhuo, presidente de Gemma Genetics y científico jefe, planteó este tipo de preguntas en la BIOCHINA2026 (XI edición) en la conferencia de la Cumbre de Comercio de bioproductos, el lugar estuvo lleno; sin embargo, las respuestas fueron escasas.

Zhang Peizhuo lo tiene claro: no es que a todos no les interese responder, sino que actualmente el desarrollo y la industrialización de fármacos de oligonucleótidos pequeños, de verdad, se enfrenta a numerosas dificultades difíciles de resumir en una sola frase.

▌**¿Por dónde se rompe el estancamiento?**

Según los materiales disponibles, los fármacos de oligonucleótidos pequeños son fármacos de oligonucleótidos, que son cadenas cortas de ácidos nucleicos compuestas por de una decena a varias decenas de nucleótidos; su mecanismo de acción es: una secuencia específica de nucleótidos actúa sobre el mRNA, y mediante el silenciamiento génico suprime la expresión de la proteína diana, logrando así el efecto terapéutico.

En sentido estricto, los fármacos de oligonucleótidos pequeños se refieren a los fármacos de RNA de interferencia pequeño (siRNA); en sentido amplio, también incluye oligonucleótidos antisentido (ASO), microRNA (miRNA), RNA de activación pequeña (saRNA), mRNA, RNA aptámeros, etc. En la actualidad, los fármacos de oligonucleótidos pequeños se componen principalmente de dos tipos: siRNA y ASO.

En comparación con los fármacos de moléculas pequeñas y los fármacos de anticuerpos, los fármacos de oligonucleótidos pequeños presentan características como alta especificidad y alta eficacia, ciclos de desarrollo cortos, buena capacidad de hacerse medicamento, baja probabilidad de generar resistencia y efectos duraderos. Gracias a estas ventajas, se espera que los fármacos de oligonucleótidos pequeños se conviertan en el tercer tipo de fármacos después de las moléculas pequeñas y los fármacos de anticuerpos.

Hasta ahora, los fármacos de oligonucleótidos pequeños han mostrado de forma preliminar la capacidad de sustituir terapias existentes y cubrir indicaciones con vacíos: a nivel global, ya hay más de 20 fármacos de oligonucleótidos pequeños aprobados para su comercialización. Los principales se concentran en tres gigantes, Alnylam, Ionis y Sarepta. Las indicaciones aprobadas se basan principalmente en enfermedades raras hereditarias, y al mismo tiempo abarcan áreas como enfermedades oftalmológicas y cardiovasculares. Y hasta el momento, ningún fármaco de oligonucleótidos pequeños de fabricación nacional ha sido aprobado para su comercialización.

“En China, todos están apretando el acelerador para hacerlo: por ejemplo, Rebo Biotechnology (06938.HK), Boswang Pharmaceuticals, Yuekang Pharmaceutical, Saint No Medical (02257.HK), Tongsheng BioPharma (02137.HK), etc. Y es que todos son muy ‘atrevidos’: entran directamente en el segmento de enfermedades graves como las cardiovasculares y la hepatitis B, mientras que los grandes jugadores aprobados actuales al principio entraron desde las enfermedades raras.” En una investigación en primera línea realizada recientemente por el reportero de “El Diario de la Bolsa de Ciencia y Tecnología”, un representante de la empresa expresó lo anterior.

“Pero para lograr un adelantamiento en curva, no se logra de la noche a la mañana. Por ejemplo, en la industrialización de los fármacos de oligonucleótidos pequeños, el control de impurezas durante el proceso de escalado de fabricación es un problema. Concretamente, las impurezas de los fármacos de oligonucleótidos pequeños se acumulan continuamente a medida que aumentan los pasos de síntesis, y además las impurezas tienen una estructura muy similar a la del producto objetivo, lo que dificulta separarlas mediante métodos convencionales. No solo afecta la pureza del producto, sino que también podría generar riesgos de seguridad potenciales.” El representante de la empresa añadió además.

En comparación con los fármacos químicos de moléculas pequeñas, los fármacos de oligonucleótidos pequeños tienen estructuras más complejas, muchas categorías de impurezas y, además, los métodos de refinación-purificación y de análisis-detección son relativamente limitados; y el proceso de síntesis también presenta particularidades. Actualmente, muchos fármacos de oligonucleótidos pequeños utilizan el método de síntesis en fase sólida de fosforamiditos. La síntesis es más complicada, con muchas rondas de ciclos, y en cada paso de reacción se requiere un control preciso de parámetros clave como la temperatura, el pH y las proporciones de reactivos.

El responsable del centro de I+D y producción de nuevos fármacos de macromoléculas de BoTeng, Dong Huifang, sostiene que, en el proceso de llevar los fármacos de oligonucleótidos pequeños desde la investigación de laboratorio hasta una implementación industrial, los desafíos del escalado de proceso son los más destacados, principalmente en el establecimiento de un sistema integral de control de calidad en todo el proceso, el desarrollo y la validación de métodos de análisis, y la disolución de nuevas impurezas, entre otros.

Dong Huifang también señala que los fármacos de oligonucleótidos pequeños necesitan apoyarse en modificaciones químicas para mejorar su capacidad de resistir la degradación por nucleasas; sin embargo, la introducción de múltiples modificaciones aumentará de manera significativa la complejidad del proceso de síntesis y la dificultad de la preparación, además de generar más tipos de impurezas relacionadas, lo que traerá retos más severos de desarrollo de proceso e investigación de calidad desde las etapas tempranas del I+D.

En febrero de este año, el Centro de Revisión de Medicamentos de la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) publicó las “Directrices técnicas para la investigación farmacéutica de medicamentos de oligonucleótidos de síntesis química (nuevos fármacos): directrices de orientación (borrador)”, que ya aclararon que el límite de informes aceptables para impurezas relacionadas con los oligonucleótidos es del 0,2%, significativamente superior al límite de reporte convencional de los fármacos de moléculas pequeñas.

Wan Jin Qiao, presidente de Sanyan Derivatives, indicó que las directrices mencionadas proporcionan por primera vez una orientación y requisitos técnicos relativamente claros para el desarrollo de fármacos de oligonucleótidos pequeños; permiten “cerrar el último kilómetro” desde el laboratorio hasta la clínica, y las empresas deben estudiarlas con detenimiento.

“Sobre la base de cumplir con los requisitos de cumplimiento de calidad y registro, las empresas también deben considerar con prioridad la eficiencia del desarrollo y el control de costos, especialmente en la optimización del proceso; esto afectará directamente el progreso de la investigación clínica posterior y, en última instancia, el costo del medicamento. Se debe hacer una planificación anticipada. Después de todo, una labor completa de optimización del proceso suele tardar de uno a tres años, o incluso más. Si se espera a realizarla en la etapa posterior, la dificultad aumentará de forma significativa.” dijo Wan Jin Qiao.

Además, el gerente general de la división de innovación farmacéutica de Guo Wei Medical, Huang Yi, advirtió que además de tener que formular estrategias diferenciadas de CMC (química, fabricación y control de calidad) según las necesidades clínicas de las distintas indicaciones, las diferencias en la vía de administración también afectarán directamente el diseño de CMC. Por ejemplo, la administración inhalada debe considerar especialmente la irritación de las vías respiratorias y la compatibilidad de los excipientes; mientras que las vías como la inyección subcutánea y la inyección intravenosa deben equilibrar tanto la estabilidad del fármaco como la biodisponibilidad. Además, en poblaciones específicas como pacientes con tres hipertensiones altas (tres cifras elevadas), los sujetos a efectos secundarios del medicamento son más sensibles; por lo que también se requiere que las empresas refuercen el control de calidad con enfoque dirigido en el área de CMC.

Zhou Sheng, vicepresidente de Lilu Technology, planteó para la industrialización futura de los oligonucleótidos pequeños un plan con más “sensación”. Consideró que el avance clave para la industrialización de los fármacos de oligonucleótidos pequeños consiste en construir una plataforma industrial estandarizada, y que toda la producción de extremo a extremo debería basarse en software industrial estandarizado para lograr un objetivo de “producción con un solo clic”, en lugar de depender de un solo fabricante o de equipos específicos, reduciendo así los riesgos y convirtiendo la industrialización en un proyecto de ingeniería de sistema.

(Reportero de “El Diario de la Bolsa de Ciencia y Tecnología”, Shi Shiyun)