Чи лише Cellectis надав проблиск майбутнього клітинної медицини?

Для всіх дивовижних можливостей імунотерапії, на ранніх етапах виникло кілька помітних перешкод. Інженерія імунних клітин для атаки на ракові пухлини може дати вагомі результати незабаром після введення дози, але для багатьох пацієнтів ефект зникає, коли клітини пухлини, що швидко мутують, набувають нових механізмів захисту.

Cellectis (CLLS +11.39%) вважає, що може мати часткове рішення. У середині листопада компанія з редагування генів опублікувала результати дослідження з підтвердження концепції для свого «розумного» підходу до імунотерапії. Чи є ця техніка майбутнім клітинної медицини?

Джерело зображення: Getty Images.

Що таке «розумні» імунотерапії?

Сьогодні клітинні онкологічні терапії генетично модифікують імунні клітини, щоб підвищити їхню безпеку та ефективність як лікування раку. Існують Т-клітини, природні клітини-кілери (NK-клітини), пухлинно-інфільтруючі лімфоцити (TIL) та інші. Їх часто модифікують за допомогою химерних антигенних рецепторів (CAR) або Т-клітинних рецепторів (TCR), які дозволяють їм націлюватися на специфічні гени в ракових клітинах і пригнічувати їх.

Хоча CAR-Т-клітини або CAR-NK-клітини поточного покоління спочатку здатні здійснювати потужні атаки на пухлини, реакція на лікування не є тривалою для всіх пацієнтів. Це тому, що ракові клітини мутують, щоб покладатися на інші гени проліферації, або виділяють нові молекули в мікрооточення пухлини, які нейтралізують імунні клітини. Тим часом надмірна стимуляція імунної системи може знизити активність імунних клітин і призвести до руйнівних побічних ефектів, таких як синдром вивільнення цитокінів.

Це спонукало Cellectis розробити «розумні» CAR-Т-клітини, здатні адаптуватися до змін у мікрооточенні пухлини. У дослідженні з підтвердження концепції компанія використала концепції синтетичної біології для перепрограмування генетичних схем у трьох різних генах вихідних Т-клітин.

Одна модифікація зробила імунотерапію більш потужною, але контрольованим чином, щоб зменшити токсичність поза мішенню. Інші дві модифікації наділили CAR-Т-клітини здатністю виділяти запальні білки всередині мікрооточення пухлини пропорційно до концентрації ракових клітин.

Іншими словами, розумні CAR-Т-клітини просили допомоги від решти імунної системи лише тоді, коли це було найбільш необхідно, що збільшило протипухлинну активність лікування та зробило власні імунні клітини менш схильними до нейтралізації. Це має зменшити ймовірність запуску синдрому вивільнення цитокінів, найпоширенішого (і потенційно смертельного) побічного ефекту клітинних ліків, який спричиняється високими концентраціями імунних клітин.

Дослідження проводили на мишах, тому спостереження за безпекою та ефективністю не можна екстраполювати на людей. Але не в цьому суть. Підтвердження концепції демонструє, що основна ідея введення жорстко контрольованих генетичних схем в імунотерапію є здійсненною. Це навіть може дозволити одночасно тестувати множинні генетичні схеми одного кандидата в препарати одна проти одної, прискорюючи розробку ліків і знижуючи витрати. Чи це неминуче майбутнє клітинної медицини?

Джерело зображення: Getty Images.

Ці піонери редагування генів можуть стати «розумними»

Для інженерії імунних клітин потрібні інструменти редагування генів. Фактично, імунотерапії є найдоступнішою сферою застосування технологій редагування генів сьогодні. Простіше модифікувати імунні клітини в лабораторії (ex vivo), ніж модифікувати специфічні типи клітин у складному середовищі людського тіла (in vivo).

Це пояснює, чому майже кожна провідна компанія з редагування генів має програми імунотерапії у своєму портфелі. Як збіг, усі провідні кандидати в препарати в галузевому портфелі є готовими CAR-Т-клітинами, модифікованими для лікування злоякісних новоутворень з CD19, таких як неходжкінська лімфома (NHL) та В-гострий лімфобластний лейкоз (B-ALL), незалежно від використовуваного підходу до редагування генів. Розумні CAR-Т-клітини, розроблені Cellectis, націлювалися на злоякісні новоутворення з CD22, але підхід можна адаптувати до антигену CD19.

| Розробник(и) | Кандидат у препарати | Підхід до генного редагування | Статус розробки | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis та Servier | UCART19 | TALEN | Фаза 2 | | Precision BioSciences (DTIL +0.38%) | PCAR0191 | ARCUS генне редагування | Фаза 1/2 | | CRISPR Therapeutics (CRSP +5.52%) | CTX110 | CRISPR-Cas9 | Фаза 1/2 | | Sangamo Therapeutics (SGMO +10.88%) та Gilead Sciences (GILD +3.41%) | KITE-037 | Цинковий палець нуклеази | Доклінічна |

Джерело даних: Веб-сайти компаній.

Чи звернуться ці компанії зрештою до «розумних» імунотерапій з регульованими генетичними схемами? Це здається неминучим, особливо якщо підхід може зменшити або усунути синдром вивільнення цитокінів і забезпечити більш тривалі відповіді.

Наприклад, Cellectis повідомила, що всі семеро пацієнтів, які брали участь у випробуванні фази 1 UCART19, страждали від синдрому вивільнення цитокінів щонайменше 1 ступеня, що спричинило ускладнення, які призвели до смерті одного пацієнта. П'ятеро з семи пацієнтів досягли молекулярної ремісії, але один рецидивував (і залишився живим), а один помер. Справедливості заради, всі пацієнти, які брали участь у випробуванні, мали запущений, раніше інтенсивно лікований B-ALL.

Precision BioSciences зіткнулася з подібними перешкодами в поточному випробуванні фази 1/2 PBCAR0191. Провідний кандидат у препарати компанії був введений дев'яти пацієнтам з NHL або B-ALL. Було повідомлено про три випадки синдрому вивільнення цитокінів, але всі вони були контрольованими. Семеро відреагували на лікування, включаючи двох, які досягли повної відповіді, але троє зрештою рецидивували.

CRISPR Therapeutics нещодавно почала вводити дози CTX110 пацієнтам у випробуванні фази 1/2, яке врешті-решт включатиме до 95 осіб, але перші результати будуть доступні лише у 2020 році. Sangamo Therapeutics та Kite Pharma, дочірня компанія Gilead Sciences, продовжують працювати з цинковими пальцями, але все ще перебувають на доклінічній стадії розробки.

Здається, інвестори задоволені більшістю цих акцій компаній з редагування генів прямо зараз. Зрештою, незважаючи на перешкоди, клітинні ліки поточного покоління демонструють вражаючі результати в групах пацієнтів, які мають відносно мало варіантів. Але майбутні дані можуть легко відрізнити лідерів. Це може збільшити потребу в інвестуванні в розширені можливості, такі як розумні імунотерапії.

Сфера клітинної медицини тільки починається

У клітинній медицині є багато невикористаного потенціалу. Сьогодні компанії розробляють кандидатів у препарати з модифікованими CAR та TCR, призначеними для перевірки гіпотез щодо функції імунотерапій. У міру того, як підходи досягають успіху, виміряного безпечнішими та тривалішими відповідями, буде додано наступний рівень складності в пошуку ще більш успішних терапій. І цикл продовжиться.

Таким чином, здається неминучим, що сфера клітинної медицини звернеться до розумних імунотерапій з більш складними генетичними модифікаціями, так само як сфера швидко прийняла потребу в модифікованих імунних клітинах і готових виробничих процесах. Тим не менш, безпосереднім фокусом для Cellectis та її колег є створення стабільної основи — і ці зусилля тільки почалися.