“Potencial Nobel” alvo em silêncio há quarenta anos, como a farmacêutica nuclear chinesa conseguiu alcançar uma inovação global pioneira?

Pergunte à IA · Como a medicina nuclear chinesa pode superar o desafio de quarenta anos do alvo integrina?

Se uma descoberta médica não só pode conquistar o prêmio de “indicador de direção do Nobel”, mas também atrair mais de 50 medicamentos globais em desenvolvimento, quão atraente ela deve ser? Se empresas farmacêuticas multinacionais experientes fracassaram nesse campo, quão alta deve ser a barreira?

Isso não é uma hipótese, mas a situação real enfrentada pelo alvo integrina αvβ3 nos últimos 40 anos. Agora, um solucionador de problemas finalmente apareceu, e vem da China.

Recentemente, a Administração Nacional de Produtos de Saúde (NMPA) aprovou, por meio de procedimento de avaliação prioritária, o medicamento inovador radioativo de classe 1, o injetável de peptídeo PEXITRETO com tecnécio-99m (99mTc-3PRGD2), submetido pela Foshan Ruidiao Pharmaceutical Co., Ltd. (subsidiária controlada pela Beijing Gilen Tai Pharmaceutical Co., Ltd.), para uso em exames auxiliares de suspeita de metástase linfonodal regional em pacientes com câncer de pulmão.

Este produto é um medicamento conjugado de radionuclídeo (RDC), o primeiro desenvolvido autonomamente na China de inovação de classe 1, e também o primeiro a ser utilizado globalmente como agente de imagem tumoral de amplo espectro para SPECT.

Mais importante, este é o primeiro medicamento de inovação de classe 1 baseado no alvo integrina αvβ3 a ser aprovado globalmente. Este avanço marca a superação de uma barreira de quase 40 anos de pesquisa em um “alvo estrela”, cruzando a ponte entre pesquisa básica e aplicação clínica.

Integrina: a dor na conversão clínica de um alvo com potencial de Nobel

Para entender o significado deste produto, é preciso primeiro compreender a dor que a integrina αvβ3 trouxe ao setor farmacêutico mundial.

A integrina é uma classe de receptores transmembranares na superfície celular, formados por duas subunidades, α e β, que se ligam covalentemente formando heterodímeros, mediando a adesão célula-matriz extracelular, além de participar na sinalização e regulação do microambiente. Atualmente, sabe-se que existem 18 tipos de subunidades α e 8 de β, formando 24 tipos diferentes de receptores, que desempenham papéis cruciais na resposta imune, coagulação, cicatrização de feridas e metástase tumoral.

Dentro da família de integrinas, a αvβ3 destaca-se como um “alvo estrela” devido ao seu papel específico na biologia tumoral. Essa receptor é pouco expressa em adultos normais, com distribuição limitada, mas apresenta alta expressão na superfície de células de glioblastoma, câncer de mama, próstata, melanoma, entre outros tumores, além de regular a angiogênese, proliferação, invasão e metástase tumoral ao mediar a adesão e migração de células endoteliais.

A descoberta da integrina começou na década de 1980. Os cientistas Richard O. Hynes, Erkki Ruoslahti e Timothy A. Springer receberam, em 2022, o Prêmio Lasker de Medicina Básica, considerado o “indicador de direção do Nobel”, por suas contribuições pioneiras na área, elevando a pesquisa relacionada à integrina ao nível de potencial impacto no Nobel.

Apesar do valor científico indiscutível, desde a primeira identificação do alvo em 1986, a exploração farmacêutica global enfrentou repetidos fracassos. Segundo uma revisão de 2023 na Pharmacological Research, pelo menos 15 medicamentos direcionados à integrina αvβ3 entraram em fase clínica, e esse número, incluindo derivados e diferentes indicações, ultrapassa 50.

Um exemplo emblemático de fracasso é o cilengitide, desenvolvido pela Merck. Como um inibidor duplo de αvβ3/αvβ5, foi o primeiro inibidor de integrina a chegar à fase III, com esperança de tratar glioblastoma. Contudo, em 2013, o estudo CENTRIC de fase III não atingiu o objetivo principal, levando à suspensão do desenvolvimento. Outros projetos, como o Etaracizumab da MedImmune (AstraZeneca) e o Intetumumab da Johnson & Johnson, também fracassaram na fase III devido à eficácia insuficiente.

Esses fracassos geralmente decorrem de problemas farmacocinéticos, inibição incompleta do alvo, sinais de compensação de vias e outros fatores, revelando uma dificuldade fundamental: estratégias tradicionais de “bloqueio” podem não ser eficazes diante da complexidade da regulação sinalizacional da integrina, o que por muito tempo minou a confiança na abordagem de alvo integrina.

Superando a barreira: a “estratégia inteligente” dos pesquisadores chineses

Enquanto as multinacionais permaneciam em becos sem saída, pesquisadores chineses optaram por uma abordagem diferente. Agora, o injetável de peptídeo PEXITRETO com tecnécio-99m (99mTc-3PRGD2), o primeiro de inovação de classe 1 na China, foi aprovado, rompendo uma estagnação de quase 40 anos e despertando uma nova visão global sobre a integrina αvβ3.

O 99mTc-3PRGD2 é um medicamento conjugado de radionuclídeo (RDC), que conecta um vetor de targeting (peptídeo RGD) a um radionuclídeo por meio de uma ligação (linker). O peptídeo reconhece e se liga ao alvo αvβ3, enquanto o radionuclídeo atua como fonte de radiação para imagem. Essa estratégia muda fundamentalmente a lógica de ação: não tenta inibir a integrina, nem matar células de alta expressão, mas usa a integrina αvβ3 como “âncora” para entregar radiação ao tumor, realizando uma imagem precisa.

Essa abordagem baseia-se em um design molecular robusto. O fundador da Gilen Tai, professor Wang Fan, e sua equipe propuseram a teoria de “modificação de grupo de espaçamento”, introduzindo um ligante PEG4 flexível entre dois sequências RGD, criando um dímero de novo tipo. Essa dimerização, com duas sequências RGD, aumenta a afinidade de ligação à integrina αvβ3 para nível nanomolar (nM), muito superior ao de monômeros tradicionais, garantindo alta seletividade e forte afinidade de reconhecimento.

Graças à alta afinidade, o probe pode ser utilizado em doses baixas para uma imagem eficaz. Além disso, o design molecular garante que, ao se ligar ao receptor, não cause mudanças conformacionais funcionais na integrina, nem ative ou bloqueie sinais, evitando interferir na regulação fisiológica normal mediada pela integrina. Essa estratégia de “usar o alvo, não atacá-lo” oferece uma solução inovadora para o impasse de quase 40 anos na conversão clínica da integrina αvβ3.

Que benefícios concretos essa inovação traz aos pacientes?

Dados clínicos mostram que o 99mTc-3PRGD2, aprovado pela autoridade reguladora, apresenta desempenho superior ao padrão-ouro, o PET/CT com 18F-FDG, na diferenciação entre tumores benignos e malignos de pulmão, com maior especificidade e precisão. Corrige 59% de resultados falsos positivos na detecção de linfonodos metastáticos, reduzindo significativamente diagnósticos incorretos e aumentando a confiabilidade na estadiagem e acompanhamento do câncer. Além disso, sua preparação mais simples, maior acessibilidade ao equipamento SPECT e menor custo para o paciente ampliam o alcance da medicina nuclear. Com a alta expressão de αvβ3 em diversos tumores, o produto também tem potencial para expansão em câncer de mama, glioma e outros.

Apoio de capital e o futuro da “medicina diagnóstica e terapêutica integrada”

Como o primeiro medicamento de alvo integrina αvβ3 aprovado globalmente, o valor do 99mTc-3PRGD2 vai além do diagnóstico. Sua vantagem pioneira é criar uma “faixa de validação” para o desenvolvimento de medicamentos terapêuticos subsequentes — o núcleo do conceito de “medicina diagnóstica e terapêutica integrada” na medicina nuclear.

Medicamentos de radionuclídeo possuem uma vantagem única: com o mesmo vetor de targeting, diferentes radionuclídeos podem realizar o ciclo completo de “diagnóstico por radionuclídeo, terapia por radionuclídeo”. O diagnóstico localiza precisamente o tumor, enquanto a terapia usa o mesmo vetor para destruir células tumorais. Como o primeiro de sua classe, o sucesso clínico do 99mTc-3PRGD2 valida a viabilidade do alvo integrina αvβ3 como uma plataforma de desenvolvimento de medicamentos terapêuticos, incluindo radionuclídeos de tratamento ou conjugados.

Reconhecendo esse potencial, a Yabao Pharmaceutical, uma empresa chinesa de inovação, entrou cedo na área. Em 2022, a Yabao investiu estrategicamente na Gilen Tai, cuja controlada, a Yabao Medicine (SZ.301015), detém direitos comerciais de vários radionuclídeos, incluindo o 99mTc-3PRGD2 e o 99mTc-HP-Ark2.

A inovação farmacêutica é um processo longo, complexo, com altos obstáculos. Cada etapa, do desenvolvimento à aprovação, exige equipes especializadas. A transformação de resultados de pesquisa em medicamentos é um desafio, especialmente para cientistas empreendedores, que enfrentam dificuldades na cadeia de produção, equipe qualificada e recursos. A Yabao, com sua ecologia industrial e capacidade de inovação, apoia esses esforços, acelerando a passagem do laboratório ao paciente.

Sob a perspectiva industrial, a estratégia da Yabao é clara: primeiro, introduzir rapidamente o 99mTc-3PRGD2 na clínica, beneficiando um amplo grupo de pacientes; depois, explorar o potencial de plataforma diagnóstica e terapêutica do alvo αvβ3, que pode acelerar o desenvolvimento de medicamentos terapêuticos. Com a validação clínica do alvo, o caminho para medicamentos de tratamento será encurtado, e a Yabao, ao garantir ativos centrais, já ocupa uma posição de liderança nesse setor.

Conclusão

Em 2022, o Prêmio Lasker foi concedido aos descobridores da integrina, reacendendo discussões sobre o Nobel. Mas a jornada do alvo αvβ3 desde a descoberta até a aplicação clínica levou quase 40 anos. A aprovação do 99mTc-3PRGD2 preenche a última lacuna na “translação do laboratório para o paciente”, transformando uma descoberta científica em um medicamento que beneficia vidas. A inovação chinesa na medicina nuclear deixará uma marca importante na história desse alvo.

De uma perspectiva mais ampla, o sucesso do professor Wang Fan e sua equipe simboliza a transformação da inovação chinesa de “seguimento” para “liderança global”, além de ilustrar a fusão entre inovação científica e ecossistema industrial maduro. Com o apoio de empresas como a Yabao, os cientistas podem superar o “vale da morte” na transferência de resultados, convertendo laboratórios em armas para salvar vidas.

Com o contínuo investimento de capital e pesquisa, novas descobertas sobre αvβ3, expansão para mais indicações e a validação de modelos de medicina diagnóstica e terapêutica integrada podem impulsionar avanços adicionais. No vasto universo da medicina nuclear, uma era liderada pela China pode estar apenas começando.