“Potencial Nobel” punto de referencia en silencio durante cuarenta años, ¿cómo logró la medicina nuclear china una innovación pionera a nivel mundial?

¿Preguntas a la IA · Cómo China está rompiendo el enigma de cuatro décadas del objetivo de integrina en la medicina nuclear a través de estrategias innovadoras?

Si un descubrimiento médico no solo puede obtener el prestigioso premio “Nobel”, sino también atraer a más de 50 medicamentos en desarrollo en todo el mundo, ¿cuán atractivo sería? Si incluso las farmacéuticas multinacionales con amplia experiencia fracasan en ello, ¿qué barreras tan altas enfrentan?

Esto no es una hipótesis, sino la situación real que ha enfrentado el objetivo de integrina αvβ3 en los últimos 40 años. Hoy, finalmente aparece un solucionador, y proviene de China.

Recientemente, la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) aprobó, mediante un proceso de revisión prioritaria, la comercialización del medicamento innovador radiactivo de clase 1, la inyección de péptido PEX-RT con tecnécio-99m (99mTc-3PRGD2), presentado por Foshan RidiO Pharmaceutical Co., Ltd. (filial controlada por Beijing Gilen Tai Medical Co., Ltd.), principalmente para la evaluación auxiliar de pacientes con sospecha de metástasis en ganglios linfáticos regionales por cáncer de pulmón.

Este producto es un fármaco conjugado con radionúclido (RDC), el primer medicamento nuclear innovador de clase 1 desarrollado independientemente en China, y también el primer agente de imagen tumoral de amplio espectro para SPECT en el mundo.

Lo más importante es que este producto es el primer medicamento nuclear innovador de clase 1 en el mundo que ha sido aprobado con éxito usando como objetivo la integrina αvβ3. Este avance marca la superación de un “objetivo estrella” investigado durante casi 40 años, cruzando oficialmente la brecha clave entre la investigación básica y la aplicación clínica.

Integrina: el dolor en la conversión clínica de un objetivo con potencial de “Premio Nobel”

Para entender el significado de este producto, primero hay que comprender el dolor que la integrina αvβ3 ha causado a la industria farmacéutica global.

La integrina es una clase de receptores transmembrana en la superficie celular, formados por la unión no covalente de dos subunidades, α y β, que conforman heterodímeros. Medían la adhesión entre células y la matriz extracelular, participando en la señalización y regulación del microambiente. Actualmente se conocen 24 tipos diferentes de receptores formados por 18 subunidades α y 8 β, que desempeñan roles clave en respuestas inmunitarias, coagulación, cicatrización y metástasis tumoral.

Dentro de toda la familia de integrinas, la αvβ3 se ha convertido en un “objetivo estrella” por su papel en la biología tumoral. Este receptor se expresa en niveles muy bajos y de forma limitada en tejidos normales adultos, pero en células tumorales como glioblastoma, cáncer de mama, próstata y melanoma, presenta una alta expresión en su superficie. Además, regula procesos como la adhesión y migración de células endoteliales, siendo crucial en la angiogénesis tumoral, proliferación, invasión y metástasis.

El descubrimiento de las integrinas comenzó en los años 80. Los científicos Richard O. Hynes, Erkki Ruoslahti y Timothy A. Springer, por sus contribuciones pioneras en este campo, recibieron en 2022 el Premio Lasker a la Investigación Médica Básica, conocido como “el indicador de Nobel”[1], lo que también llevó a que la investigación relacionada con las integrinas fuera ampliamente considerada con potencial para ganar el Nobel.

Aunque el valor científico de la αvβ3 es indiscutible, desde su primera identificación en 1986, la exploración de esta diana por parte de la industria farmacéutica global ha sido frustrada en múltiples ocasiones. Según una revisión en 2023 en Pharmacological Research, al menos 15 fármacos dirigidos a la integrina αvβ3 estaban en ensayos clínicos, y si se incluyen derivados y diferentes indicaciones, la cifra supera las 50[2].

Un ejemplo representativo de estos fracasos es Cilengitide, desarrollado por Merck. Como inhibidor dual de αvβ3 y αvβ5, fue el primer inhibidor de integrinas en fase III, con altas expectativas para tratar glioblastoma. Sin embargo, en 2013, su estudio CENTRIC no alcanzó los objetivos principales, y el desarrollo fue cancelado. Otros proyectos similares incluyen Etaracizumab de MedImmune (AstraZeneca) y Intetumumab de Johnson & Johnson, que también fracasaron en fase III por falta de eficacia[3].

Estos fracasos se debieron principalmente a características farmacocinéticas inadecuadas, inhibición incompleta de la diana y mecanismos de compensación en las vías de señalización, revelando las profundas dificultades de los fármacos dirigidos a integrinas: las estrategias tradicionales de “bloqueo” quizás no puedan afrontar la complejidad de la regulación de señal de las integrinas, lo que durante mucho tiempo minó la confianza en estos enfoques.

Rompiendo el estancamiento: la “superación ingeniosa” de los científicos chinos

Mientras las multinacionales seguían tropezando en “callejones sin salida”, los científicos chinos optaron por un camino diferente. Hoy, China ha aprobado su primer medicamento nuclear innovador de clase 1, el péptido PEX-RT con tecnécio-99m (99mTc-3PRGD2), rompiendo casi 40 años de estancamiento en el desarrollo y abriendo nuevas perspectivas para la integrina αvβ3 en la comunidad médica global.

El 99mTc-3PRGD2 es un fármaco conjugado con radionúclido (RDC), que conecta un sonda (RGD polipéptido) con un radionúclido mediante un enlace (Linker). La sonda reconoce y se une a la diana αvβ3, mientras que el radionúclido actúa como fuente de radiación para la imagen. Este diseño cambia fundamentalmente la lógica de acción del fármaco: no intenta inhibir la función de la integrina ni matar células con alta expresión de esta, sino que usa la integrina αvβ3 como “ancla” para entregar radionúclidos de forma precisa al tumor para su imagen.

Este enfoque se basa en un diseño molecular sólido. El profesor Wang Fan, fundador de Gilen Tai, y su equipo propusieron la teoría de “modificación con grupo de separación”, introduciendo un enlace PEG4 flexible entre dos secuencias RGD, diseñando un dímero de RGD de nuevo tipo. Este dímero, mediante la acción sinérgica de sus dos secuencias RGD, logra una afinidad de unión a αvβ3 en el rango nanomolar (nM), mucho mejor que los monómeros tradicionales, logrando una identificación altamente selectiva y con fuerte afinidad por la receptor[4].

Gracias a su alta afinidad, este sonda requiere dosis de administración bajas para lograr una imagen efectiva en clínica. Además, en el diseño molecular, solo funciona como un marcador dirigido, que se une eficientemente a la receptor, sin inducir cambios conformacionales funcionales en la integrina ni activar o bloquear señales, por lo que no interfiere en los procesos fisiológicos normales mediadas por la integrina[5]. Esta estrategia, “aprovechar la diana sin atacarla”, ofrece una solución innovadora a las casi 40 años de estancamiento en la conversión clínica de la integrina αvβ3.

¿Y qué beneficios concretos aporta a los pacientes?

Los datos clínicos muestran que el 99mTc-3PRGD2 aprobado por la autoridad reguladora no solo puede distinguir entre tumores benignos y malignos en pulmón con una precisión comparable a la estándar 18F-FDG PET/CT, sino que además supera significativamente a este en especificidad y precisión, corrigiendo un 59% de falsos positivos en detección de ganglios linfáticos metastásicos, reduciendo errores en el diagnóstico de metástasis ganglionar y mejorando la precisión en estadificación tumoral y seguimiento[6]. Además, gracias a un proceso de fabricación más sencillo, mayor disponibilidad de equipos SPECT y menores costos para los pacientes, se incrementa notablemente el acceso clínico a la medicina nuclear. Dado que la αvβ3 se expresa en altos niveles en varias células tumorales, en el futuro, el 99mTc-3PRGD2 también podría expandirse a diagnósticos en cáncer de mama, glioma y otras áreas[7].

Respaldo de capital industrial, navegando hacia un nuevo mercado de “integración diagnóstico-terapéutica” en medicina nuclear

Como el primer fármaco dirigido a integrina αvβ3 en el mundo que ha sido aprobado, el valor del 99mTc-3PRGD2 va mucho más allá del diagnóstico. Su ventaja inicial radica en abrir un “camino de validación” para el desarrollo de futuros fármacos terapéuticos —esto es, la característica central de la “medicina nuclear integrada”.

La medicina nuclear tiene una ventaja única: la “integración diagnóstico-terapéutica”, que permite usar diferentes radionúclidos con un mismo vector para cerrar el ciclo “diagnóstico con radionúclido de localización y tratamiento con radionúclido de destrucción”. El radionúclido diagnóstico localiza con precisión el tumor, mientras que el terapéutico, usando la misma molécula dirigida, realiza un tratamiento preciso. Como primer fármaco dirigido a integrina αvβ3 aprobado en el mundo, el éxito clínico del 99mTc-3PRGD2 valida la factibilidad de esta diana para la formulación de fármacos terapéuticos con radionúclidos o conjugados, sentando una base clínica clave para su desarrollo futuro.

Reconociendo el potencial de la “medicina nuclear integrada”, el grupo chino Baiyang Pharmaceutical, experto en incubación industrial, fue uno de los primeros en apostar por ello. En 2022, invirtió estratégicamente en Gilen Tai, y su filial, Baiyang Pharmaceutical (SZ.301015), adquirió derechos comerciales sobre varios medicamentos radiactivos desarrollados por Gilen Tai, incluyendo 99mTc-3PRGD2 y 99mTc-HP-Ark2.

La innovación en la industria farmacéutica es un proceso largo y complejo, con ciclos extensos, múltiples etapas y altas barreras, difícil de completar en solitario. Los científicos emprendedores enfrentan desafíos como recursos insuficientes y falta de equipos especializados, que son obstáculos clave para la transformación de resultados en medicamentos. Desde la investigación y desarrollo, estudios preclínicos, ensayos clínicos, hasta la aprobación regulatoria, cada etapa requiere un equipo profesional; cualquier fallo puede significar el fracaso del proyecto.

Como inversor en salud y tecnología, Baiyang Pharmaceutical, con un ecosistema industrial completo y capacidades de incubación, complementa las deficiencias de los científicos, apoyando la participación profunda en la cadena de valor, facilitando que los resultados de laboratorio se conviertan en medicamentos reales y accesibles.

Desde la perspectiva industrial, la lógica de Baiyang es clara: por un lado, mediante capacidades de comercialización maduras, introducir rápidamente en clínica el péptido PEX-RT con tecnécio-99m (99mTc-3PRGD2), que tiene ventajas clínicas y mayor accesibilidad; por otro, aprovechar el valor del plataforma diagnóstico-terapéutico basada en la integrina αvβ3 —el éxito en diagnóstico puede impulsar un mercado terapéutico mayor. A medida que se valida aceleradamente el valor clínico de la diana, el desarrollo de fármacos terapéuticos dirigidos a αvβ3 se acortará significativamente, y Baiyang, al asegurar previamente activos clave en esta área, ya ocupa una posición de liderazgo en esta carrera.

Conclusión

En 2022, cuando se otorgó el Premio Lasker a los descubridores de las integrinas, la comunidad académica volvió a debatir sobre la posibilidad de un Nobel. Sin embargo, desde el descubrimiento de la diana hasta su aplicación clínica, la αvβ3 ha recorrido exactamente 40 años. La aprobación del 99mTc-3PRGD2 completa la última pieza del rompecabezas para que la integrina αvβ3 pase de laboratorio a clínica, transformando un hallazgo científico en un medicamento que beneficia a los pacientes. China dejará una huella importante en la historia de la innovación farmacéutica en esta diana.

Desde una perspectiva más amplia, el éxito del profesor Wang Fan y su equipo en Gilen Tai ejemplifica la transformación de la innovación “siguiendo la tendencia” a la conquista de “innovación global pionera”, además de ofrecer un modelo de “fusión profunda entre innovación científica y ecosistema industrial maduro”: gracias a la capacidad de apoyo integral de Baiyang Pharmaceutical y otros actores, los científicos pueden superar el “valle de la muerte” en la transferencia de resultados, logrando que los descubrimientos de laboratorio se conviertan en armas que salvan vidas.

Con el impulso del capital y la investigación continua, se espera que se profundice en el estudio de αvβ3, se amplíen las indicaciones y se valide a largo plazo el modelo de integración diagnóstico-terapéutico. En el vasto mar de la medicina nuclear, quizás solo acaba de comenzar una era liderada por China en la medicina nuclear.

Referencias:

[1] Preguntas y respuestas con Richard O. Hynes, Erkki Ruoslahti y Timothy A. Springer: Ganadores del Premio Lasker a la Investigación Médica Básica 2022. PNAS. 2022;119(40):e2213720119.

[2] Gu Y, et al. Los desafíos y oportunidades de las terapias basadas en αvβ3 en cáncer: del laboratorio a los ensayos clínicos. Pharmacol Res. 2023;189:106694.

[3] Alday-Parejo B, Stupp R, Rüegg C. ¿Siguen siendo las integrinas objetivos prácticos para la terapia contra el cáncer? Cancers. 2019;11(7):978.

[4] Wang Lijun, Shi Jiyun, Kim Young-Seung, et al. Mejora de la capacidad de focalización tumoral y farmacocinética de dímeros cíclicos RGD etiquetados con 99mTc mediante enlaces PEG4. Molecular Pharmaceutics, 2008, 6(1): 231-245. DOI: 10.1021/mp800150r.

[5] Xiao L, Xin J. Avances en la investigación clínica de la imagenología SPECT con 99mTc-3PRGD2. Front Oncol. 2022;12:898764.

[6] ClinicalTrials.gov. Ensayo NCT04233476: 99mTc-3PRGD2 SPECT/CT para imagen de integrinas en cáncer de pulmón.

[7] Bin J, et al. La gammagrafía selectiva de integrina αvβ3 con 99mTc-3PRGD2 mejoró la sensibilidad diagnóstica en cáncer de mama. J Nucl Med. 2012;53(suppl 1):275.