Чи Cellectis лише дала проблиск майбутнього клітинної медицини?

Незважаючи на весь дивовижний потенціал імунотерапії, на ранніх етапах виникло кілька помітних перешкод. Інженерія імунних клітин для атаки на ракові пухлини може дати вагомі результати невдовзі після введення дози, але для багатьох пацієнтів ефект зникає, коли клітини пухлини, що швидко мутують, набувають нових механізмів захисту.

Cellectis (CLLS +0.95%) вважає, що у неї може бути часткове рішення. У середині листопада компанія з редагування генів опублікувала результати дослідження концепції свого «розумного» імунотерапевтичного підходу. Чи є ця техніка майбутнім клітинної медицини?

Джерело зображення: Getty Images.

Що таке «розумні» імунотерапії?

Сьогодні клітинні онкологічні терапії генетично модифікують імунні клітини, щоб підвищити їхню безпеку та ефективність як лікування раку. Існують Т-клітини, природні клітини-кілери (NK-клітини), пухлино-інфільтруючі лімфоцити (TIL) та інші. Їх часто модифікують за допомогою химерних антигенних рецепторів (CAR) або Т-клітинних рецепторів (TCR), що дозволяє їм націлюватися на специфічні гени в ракових клітинах та пригнічувати їх.

Хоча CAR T-клітини або CAR NK-клітини поточного покоління здатні спочатку завдавати нищівних атак на пухлини, реакція на лікування не є тривалою для всіх пацієнтів. Це тому, що ракові клітини мутують, починають покладатися на інші гени проліферації або виділяють у мікрооточення пухлини нові молекули, які нейтралізують імунні клітини. Тим часом надмірна стимуляція імунної системи може знизити активність імунних клітин і призвести до руйнівних побічних ефектів, таких як синдром вивільнення цитокінів.

Це спонукало Cellectis розробити «розумні» CAR T-клітини, здатні адаптуватися до змін у мікрооточенні пухлини. У рамках дослідження концепції компанія використала концепції синтетичної біології для перепрограмування генетичних ланцюгів у трьох різних генах вихідних Т-клітин.

Одна модифікація зробила імунотерапію більш потужною, але контрольованим чином, щоб зменшити токсичність поза мішенню. Інші дві модифікації наділили CAR T-клітини здатністю виділяти запальні білки всередині мікрооточення пухлини пропорційно до концентрації ракових клітин.

Іншими словами, розумні CAR T-клітини просили допомоги від решти імунної системи лише тоді, коли це було найбільше потрібно, що підвищувало протипухлинну активність лікування та зменшувало ймовірність нейтралізації власних імунних клітин. Це має знизити ймовірність виникнення синдрому вивільнення цитокінів, найпоширенішого (та потенційно смертельного) побічного ефекту клітинних препаратів, який спричинений високою концентрацією імунних клітин.

Дослідження проводилося на мишах, що означає, що спостереження щодо безпеки та ефективності не можна екстраполювати на людей. Але не в цьому була мета. Дослідження концепції демонструє, що основна ідея вбудовування жорстко контрольованих генетичних ланцюгів в імунотерапію є здійсненною. Це навіть може дозволити тестувати кілька генетичних ланцюгів одного кандидата на ліки паралельно один проти одного, прискорюючи розробку ліків і знижуючи витрати. Чи є це неминучим майбутнім клітинної медицини?

Джерело зображення: Getty Images.

Ці піонери редагування генів можуть стати «розумними»

Для модифікації імунних клітин необхідні інструменти редагування генів. Фактично, імунотерапії є найлегшим завданням для сучасних платформ редагування генів. Простіше модифікувати імунні клітини в лабораторії (ex vivo), ніж модифікувати специфічні типи клітин у складному середовищі людського тіла (in vivo).

Це пояснює, чому майже кожна провідна компанія з редагування генів має програми імунотерапії у своєму портфелі. Збіг обставин, але всі провідні кандидати на ліки в галузевому портфелі є готовими до використання CAR T-клітинами, модифікованими для лікування злоякісних новоутворень CD19, таких як неходжкінська лімфома (NHL) та В-гострий лімфобластний лейкоз (B-ALL), незалежно від використовуваного підходу до редагування генів. Розумні CAR T-клітини, розроблені Cellectis, націлювалися на злоякісні новоутворення CD22, але підхід можна адаптувати до антигену CD19.

| Розробник(и) | Кандидат на ліки | Підхід до редагування генів | Статус розробки | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis та Servier | UCART19 | TALEN | Фаза 2 | | Precision BioSciences (DTIL +11.77%) | PCAR0191 | Редагування генів ARCUS | Фаза 1/2 | | CRISPR Therapeutics (CRSP 0.68%) | CTX110 | CRISPR-Cas9 | Фаза 1/2 | | Sangamo Therapeutics (SGMO +5.88%) та Gilead Sciences (GILD +3.81%) | KITE-037 | Нуклеаза цинкового пальця | Доклінічний етап |

Джерело даних: Веб-сайти компаній.

Чи звернуться ці компанії зрештою до «розумних» імунотерапій із регульованими генетичними ланцюгами? Це здається неминучим, особливо якщо підхід може зменшити або усунути синдром вивільнення цитокінів і забезпечити більш тривалі відповіді.

Наприклад, Cellectis повідомила, що всі сім пацієнтів, які взяли участь у випробуванні фази 1 UCART19, страждали принаймні від синдрому вивільнення цитокінів 1 ступеня, що спричинило ускладнення, які призвели до смерті одного пацієнта. П'ять із семи пацієнтів досягли молекулярної ремісії, але один рецидивував (і залишився живим), а один помер. Слід зазначити, що всі пацієнти, які брали участь у випробуванні, мали запущений, раніше інтенсивно лікований B-ALL.

Precision BioSciences зіткнулася з подібними перешкодами в поточному випробуванні фази 1/2 PBCAR0191. Провідний кандидат на ліки компанії був введений дев'яти пацієнтам з NHL або B-ALL. Було зареєстровано три випадки синдрому вивільнення цитокінів, але всі вони були контрольованими. Семеро відреагували на лікування, включаючи двох, які досягли повної відповіді, але троє зрештою рецидивували.

CRISPR Therapeutics нещодавно почала вводити дози CTX110 пацієнтам у випробуванні фази 1/2, яке зрештою охопить до 95 осіб, але початкові результати будуть доступні не раніше 2020 року. Sangamo Therapeutics та Kite Pharma, дочірня компанія Gilead Sciences, продовжують працювати з цинковими пальцями, але все ще перебувають на стадії доклінічної розробки.

Здається, інвестори зараз задоволені більшістю цих акцій компаній з редагування генів. Зрештою, незважаючи на перешкоди, поточне покоління клітинних препаратів демонструє вражаючі результати серед груп пацієнтів, які мають відносно мало варіантів. Але майбутні звіти про дані можуть легко диференціювати цю групу. Це може збільшити потребу в інвестуванні в розширені можливості, такі як розумні імунотерапії.

Галузь клітинної медицини тільки починається

У клітинній медицині є багато невикористаного потенціалу. Сьогодні компанії розробляють кандидати на ліки з модифікованими CAR та TCR, призначеними для перевірки гіпотез щодо функціонування імунотерапії. У міру того, як підходи досягають успіху, вимірюваного безпечнішими та тривалішими відповідями, буде додано наступний рівень складності в спробі знайти ще більш успішні методи лікування. І цикл продовжиться.

Тому здається неминучим, що галузь клітинної медицини звернеться до розумних імунотерапій з більш складними генетичними модифікаціями, так само як галузь швидко прийняла потребу в модифікованих імунних клітинах і готових до використання виробничих процесах. Тим не менш, найближчим фокусом для Cellectis та її колег є створення стабільної основи — і ці зусилля тільки почалися.