Será que a Cellectis acabou de dar um vislumbre do futuro da medicina celular?

Para todo o potencial maravilhoso das imunoterapias, houve alguns obstáculos notáveis nos primeiros passos. Engenheirar células imunológicas para atacar tumores cancerígenos pode trazer resultados sólidos logo após a administração de uma dose, mas para muitos pacientes os efeitos desaparecem quando células tumorais que sofrem mutação rápida adquirem novos mecanismos de defesa.

Cellectis (CLLS +0,95%) acredita que pode ter uma solução parcial. Em meados de novembro, a empresa de edição genética publicou os resultados de um estudo de prova de conceito para sua abordagem de imunoterapia "inteligente". Essa técnica é o futuro da medicina celular?

Fonte da imagem: Getty Images.

O que são imunoterapias "inteligentes"?

Hoje, as terapias oncológicas celulares modificam geneticamente células imunológicas para aumentar sua segurança e eficácia como tratamento contra o câncer. Existem células T, células natural killer (NK), linfócitos infiltrantes de tumor (TILs) e outras. Muitas vezes são modificadas com receptores de antígeno quiméricos (CARs) ou receptores de células T (TCRs), que permitem que elas se direcionem e suprimam genes específicos nas células cancerígenas.

Embora as células CAR T ou CAR NK da geração atual sejam capazes de montar ataques formidáveis aos tumores inicialmente, as respostas ao tratamento não são duráveis para todos os pacientes. Isso ocorre porque as células cancerígenas sofrem mutação para depender de diferentes genes de proliferação, ou secretam novas moléculas no microambiente tumoral que neutralizam as células imunológicas. Enquanto isso, a superestimulação do sistema imunológico pode reduzir a potência das células imunológicas e levar a efeitos colaterais devastadores, como a síndrome de liberação de citocinas.

Isso levou a Cellectis a projetar células CAR T "inteligentes" capazes de se adaptar a mudanças no microambiente tumoral. Em um estudo de prova de conceito, a empresa utilizou conceitos de biologia sintética para reprogramar circuitos genéticos em três genes diferentes das células T iniciais.

Uma edição tornou a imunoterapia mais potente, mas de forma controlada para reduzir a toxicidade fora do alvo. As outras duas edições dotaram as células CAR T da capacidade de secretar proteínas inflamatórias dentro do microambiente tumoral na proporção da concentração de células cancerígenas.

Em outras palavras, as células CAR T inteligentes só pediram ajuda ao restante do sistema imunológico quando era mais necessário, o que aumentou a atividade antitumoral do tratamento e tornou menos provável que as células imunológicas nativas fossem neutralizadas. Isso deve reduzir a probabilidade de desencadear a síndrome de liberação de citocinas, o efeito colateral mais comum (e potencialmente fatal) dos medicamentos celulares, causada por altas concentrações de células imunológicas.

O estudo foi conduzido em camundongos, o que significa que as observações de segurança e eficácia não podem ser extrapoladas para humanos. Mas esse não era o objetivo. A prova de conceito demonstra que a ideia básica de projetar circuitos genéticos rigidamente controlados em imunoterapias é viável. Poderia até permitir que múltiplos circuitos genéticos do mesmo candidato a medicamento fossem testados uns contra os outros em paralelo, acelerando o desenvolvimento de medicamentos e reduzindo custos. É o futuro inevitável da medicina celular?

Fonte da imagem: Getty Images.

Esses pioneiros da edição genética podem ficar "inteligentes"

Ferramentas de edição genética são necessárias para modificar células imunológicas. Na verdade, as imunoterapias são o fruto mais fácil de alcançar para as plataformas de tecnologia de edição genética atualmente. É simplesmente mais fácil modificar células imunológicas em laboratório (ex vivo) do que modificar tipos celulares específicos no ambiente complexo do corpo humano (in vivo).

Isso explica por que quase todas as principais empresas de edição genética têm programas de imunoterapia em seus pipelines. Coincidentemente, todos os principais candidatos a medicamentos no pipeline da indústria são células CAR T prontas para uso, modificadas para tratar malignidades CD19, como linfoma não Hodgkin (LNH) e leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B), independentemente da abordagem de edição genética utilizada. As células CAR T inteligentes projetadas pela Cellectis tinham como alvo malignidades CD22, mas a abordagem poderia ser adaptada ao antígeno CD19.

| Desenvolvedor(es) | Candidato a Medicamento | Abordagem de Edição Genética | Status de Desenvolvimento | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis e Servier | UCART19 | TALEN | Fase 2 | | Precision BioSciences (DTIL +11,77%)  | PCAR0191 | Edição genética ARCUS | Fase 1/2 | | CRISPR Therapeutics (CRSP 0,68%) | CTX110 | CRISPR-Cas9 | Fase 1/2 | | Sangamo Therapeutics (SGMO +5,88%) e Gilead Sciences (GILD +3,81%)  | KITE-037 | Nuclease de dedo de zinco | Pré-clínico |

Fonte de dados: Sites das empresas.

Essas empresas acabarão recorrendo a imunoterapias "inteligentes" com circuitos genéticos regulados? Parece inevitável, especialmente se a abordagem puder reduzir ou eliminar a síndrome de liberação de citocinas e permitir respostas mais duráveis.

Por exemplo, a Cellectis relatou que todos os sete pacientes que participaram do ensaio de fase 1 do UCART19 sofreram de síndrome de liberação de citocinas de pelo menos grau 1, o que causou complicações que levaram à morte de um paciente. Cinco dos sete pacientes alcançaram remissão molecular, mas um recidivou (e permaneceu vivo) e um morreu. Para ser justo, todos os pacientes que participaram do ensaio tinham LLA-B avançada e fortemente pré-tratada.

A Precision BioSciences encontrou obstáculos semelhantes em um ensaio de fase 1/2 em andamento do PBCAR0191. O principal candidato a medicamento da empresa foi administrado a nove pacientes com LNH ou LLA-B. Três casos de síndrome de liberação de citocinas foram relatados, mas todos foram controláveis. Sete responderam ao tratamento, incluindo dois que alcançaram resposta completa, mas três eventualmente recidivaram.

A CRISPR Therapeutics começou recentemente a administrar doses de CTX110 a pacientes em um ensaio de fase 1/2 que eventualmente inscreverá até 95 indivíduos, mas os resultados iniciais não estarão disponíveis até 2020. A Sangamo Therapeutics e a Kite Pharma, uma subsidiária da Gilead Sciences, estão avançando com dedos de zinco, mas ainda estão em desenvolvimento pré-clínico.

Os investidores parecem satisfeitos com a maioria dessas ações de edição genética agora. Afinal, apesar dos obstáculos, os medicamentos celulares da geração atual estão entregando resultados impressionantes em populações de pacientes com relativamente poucas opções. Mas as próximas leituras de dados podem facilmente diferenciar o grupo. Isso poderia aumentar a necessidade de investir em capacidades aumentadas, como imunoterapias inteligentes.

O campo da medicina celular está apenas começando

Há muito potencial inexplorado na medicina celular. Hoje, as empresas estão desenvolvendo candidatos a medicamentos com CARs e TCRs modificados, projetados para testar hipóteses sobre a função das imunoterapias. À medida que as abordagens encontram sucesso, medido por respostas mais seguras e duráveis, a próxima camada de complexidade será adicionada na tentativa de encontrar terapias ainda mais bem-sucedidas. E o ciclo continuará.

Portanto, parece inevitável que o campo da medicina celular recorra a imunoterapias inteligentes com edições genéticas mais complexas, assim como o campo rapidamente abraçou a necessidade de células imunológicas modificadas e processos de fabricação prontos para uso. Dito isso, o foco imediato para a Cellectis e seus pares é construir uma base estável — e esses esforços apenas começaram.