A Cellectis acabou de dar um vislumbre do futuro da medicina celular?

Apesar de todo o potencial maravilhoso das imunoterapias, houve alguns obstáculos notáveis nos primeiros momentos. Engenheirar células imunológicas para atacar tumores cancerígenos pode levar a resultados sólidos logo após a administração de uma dose, mas para muitos pacientes os efeitos desaparecem uma vez que células tumorais que sofrem mutação rápida adquirem novos mecanismos de defesa.

Cellectis (CLLS +11,39%) acredita que pode ter uma solução parcial. Em meados de novembro, a empresa de edição genética publicou os resultados de um estudo de prova de conceito para sua abordagem de imunoterapia "inteligente". Será que a técnica é o futuro da medicina celular?

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O que são imunoterapias "inteligentes"?

Hoje, as terapias celulares oncológicas engenheiram células imunológicas para reforçar sua segurança e eficácia como tratamento contra o câncer. Existem células T, células natural killer (NK), linfócitos infiltrantes de tumor (TILs) e outras. Elas são frequentemente modificadas com receptores de antígeno quimérico (CARs) ou receptores de células T (TCRs), que permitem que elas se direcionem e suprimam genes específicos em células cancerígenas.

Embora as células CAR T ou CAR NK da geração atual sejam capazes de montar ataques formidáveis contra tumores inicialmente, as respostas ao tratamento não são duráveis para todos os pacientes. Isso ocorre porque as células cancerígenas sofrem mutação para depender de diferentes genes de proliferação, ou secretam novas moléculas no microambiente tumoral que neutralizam as células imunológicas. Enquanto isso, a superestimulação do sistema imunológico pode reduzir a potência das células imunológicas e levar a efeitos colaterais devastadores, como a síndrome de liberação de citocinas.

Isso levou a Cellectis a projetar células CAR T "inteligentes" capazes de se adaptar a mudanças no microambiente tumoral. Em um estudo de prova de conceito, a empresa utilizou conceitos de biologia sintética para reconectar circuitos genéticos em três genes diferentes das células T iniciais.

Uma edição tornou a imunoterapia mais potente, mas de forma controlada para reduzir a toxicidade fora do alvo. As outras duas edições conferiram às células CAR T a capacidade de secretar proteínas inflamatórias dentro do microambiente tumoral em proporção à concentração de células cancerígenas.

Em outras palavras, as células CAR T inteligentes só pediam ajuda ao resto do sistema imunológico quando era mais necessário, o que aumentou a atividade antitumoral do tratamento e tornou as células imunológicas nativas menos propensas a serem neutralizadas. Isso deve reduzir a probabilidade de desencadear a síndrome de liberação de citocinas, o efeito colateral mais comum (e potencialmente fatal) dos medicamentos celulares, causado por altas concentrações de células imunológicas.

O estudo foi conduzido em camundongos, o que significa que as observações de segurança e eficácia não podem ser extrapoladas para humanos. Mas esse não era o objetivo. A prova de conceito demonstra que a ideia básica de projetar circuitos genéticos rigorosamente controlados em imunoterapias é viável. Poderia até permitir que múltiplos circuitos genéticos do mesmo candidato a fármaco fossem testados uns contra os outros em paralelo, acelerando o desenvolvimento de medicamentos e reduzindo custos. Será o futuro inevitável da medicina celular?

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Esses pioneiros da edição genética podem se tornar "inteligentes"

Ferramentas de edição genética são necessárias para engenheirar células imunológicas. Na verdade, as imunoterapias são os frutos mais fáceis de colher para as plataformas de tecnologia de edição genética atualmente. É simplesmente mais fácil engenheirar células imunológicas em laboratório (ex vivo) do que engenheirar tipos celulares específicos no ambiente complexo do corpo humano (in vivo).

Isso explica por que quase todas as principais empresas de edição genética têm programas de imunoterapia em seus pipelines. Coincidentemente, todos os principais candidatos a medicamentos no pipeline da indústria são células CAR T prontas para uso (off-the-shelf) projetadas para tratar malignidades CD19, como linfoma não Hodgkin (LNH) e leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B), independentemente da abordagem de edição genética utilizada. As células CAR T inteligentes projetadas pela Cellectis tinham como alvo malignidades CD22, mas a abordagem poderia ser adaptada para o antígeno CD19.

| Desenvolvedor(es) | Candidato a Medicamento | Abordagem de Edição Genética | Status de Desenvolvimento | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis e Servier | UCART19 | TALEN | Fase 2 | | Precision BioSciences (DTIL +0,38%)  | PCAR0191 | Edição genética ARCUS | Fase 1/2 | | CRISPR Therapeutics (CRSP +5,52%) | CTX110 | CRISPR-Cas9 | Fase 1/2 | | Sangamo Therapeutics (SGMO +10,88%) e Gilead Sciences (GILD +3,41%)  | KITE-037 | Dedos de zinco | Pré-clínico |

Fonte de dados: Sites das empresas.

Essas empresas eventualmente recorrerão a imunoterapias "inteligentes" com circuitos genéticos regulados? Parece inevitável, especialmente se a abordagem puder reduzir ou eliminar a síndrome de liberação de citocinas e permitir respostas mais duráveis.

Por exemplo, a Cellectis relatou que todos os sete pacientes que participaram do ensaio de fase 1 do UCART19 sofreram de síndrome de liberação de citocinas de pelo menos grau 1, o que causou complicações que levaram à morte de um paciente. Cinco dos sete pacientes alcançaram remissão molecular, mas um recidivou (e permaneceu vivo) e um morreu. Para ser justo, todos os pacientes que participaram do ensaio tinham LLA-B avançada e fortemente pré-tratada.

A Precision BioSciences encontrou obstáculos semelhantes em um ensaio contínuo de fase 1/2 do PBCAR0191. O principal candidato a medicamento da empresa foi administrado a nove pacientes com LNH ou LLA-B. Três casos de síndrome de liberação de citocinas foram relatados, mas todos foram administráveis. Sete responderam ao tratamento, incluindo dois que alcançaram resposta completa, mas três eventualmente recidivaram.

A CRISPR Therapeutics começou recentemente a administrar doses de CTX110 a pacientes em um ensaio de fase 1/2 que eventualmente inscreverá até 95 indivíduos, mas os resultados iniciais não estarão disponíveis até 2020. A Sangamo Therapeutics e a Kite Pharma, uma subsidiária da Gilead Sciences, estão avançando com dedos de zinco, mas ainda estão em desenvolvimento pré-clínico.

Os investidores parecem satisfeitos com a maioria dessas ações de edição genética agora. Afinal, apesar dos obstáculos, os medicamentos celulares de geração atual estão entregando resultados impressionantes em populações de pacientes com relativamente poucas opções. Mas as próximas leituras de dados podem facilmente diferenciar o grupo. Isso pode aumentar a necessidade de investir em capacidades aprimoradas, como as imunoterapias inteligentes.

O campo da medicina celular está apenas começando

Há muito potencial inexplorado na medicina celular. Hoje, as empresas estão desenvolvendo candidatos a medicamentos com CARs e TCRs projetados para testar hipóteses sobre a função das imunoterapias. À medida que as abordagens encontram sucesso, medido por respostas mais seguras e duráveis, a próxima camada de complexidade será adicionada na busca por terapias ainda mais bem-sucedidas. E o ciclo continuará.

Portanto, parece inevitável que o campo da medicina celular recorra a imunoterapias inteligentes com edições genéticas mais complexas, assim como o campo rapidamente abraçou a necessidade de células imunológicas projetadas e processos de fabricação prontos para uso. Dito isso, o foco imediato da Cellectis e seus pares é construir uma base estável — e esses esforços apenas começaram.