Apakah Cellectis Baru Saja Memberikan Gambaran Sekilas tentang Masa Depan Kedokteran Seluler?

Untuk semua potensi luar biasa dari imunoterapi, ada beberapa hambatan yang menonjol pada tahap awal. Merekayasa sel imun untuk menyerang tumor kanker dapat menghasilkan hasil yang solid segera setelah pemberian dosis, tetapi bagi banyak pasien efeknya memudar begitu sel tumor yang bermutasi dengan cepat memperoleh mekanisme pertahanan baru.

Cellectis (CLLS +0,95%) berpikir bahwa mereka mungkin memiliki solusi parsial. Pada pertengahan November, perusahaan pengeditan gen ini menerbitkan hasil studi proof of concept untuk pendekatan imunoterapi "pintar"-nya. Apakah teknik ini adalah masa depan pengobatan seluler?

Sumber gambar: Getty Images.

Apa itu imunoterapi "pintar"?

Saat ini, terapi onkologi seluler secara genetik merekayasa sel imun untuk meningkatkan keamanan dan kemanjurannya sebagai pengobatan kanker. Ada sel T, sel pembunuh alami (NK), limfosit infiltrasi tumor (TIL), dan lainnya. Mereka sering direkayasa dengan reseptor antigen kimerik (CAR) atau reseptor sel T (TCR), yang memungkinkan mereka untuk menuju ke dan menekan gen spesifik pada sel kanker.

Meskipun sel CAR T atau sel CAR NK generasi saat ini mampu melancarkan serangan dahsyat terhadap tumor pada awalnya, respons pengobatan tidak bertahan lama untuk semua pasien. Itu karena sel kanker bermutasi untuk bergantung pada gen proliferasi yang berbeda, atau mengeluarkan molekul baru ke dalam mikro lingkungan tumor yang menetralkan sel imun. Sementara itu, stimulasi berlebihan pada sistem imun dapat mengurangi potensi sel imun dan menyebabkan efek samping yang menghancurkan, seperti sindrom pelepasan sitokin.

Hal itu mendorong Cellectis untuk merancang sel CAR T "pintar" yang mampu beradaptasi dengan perubahan di mikro lingkungan tumor. Dalam studi proof of concept, perusahaan menggunakan konsep biologi sintetis untuk menyusun ulang sirkuit genetik pada tiga gen berbeda dari sel T awal.

Satu suntingan membuat imunoterapi lebih kuat, tetapi dengan cara terkendali untuk mengurangi toksisitas di luar target. Dua suntingan lainnya memberikan sel CAR T kemampuan untuk mengeluarkan protein inflamasi di dalam mikro lingkungan tumor sebanding dengan konsentrasi sel kanker.

Dengan kata lain, sel CAR T pintar hanya meminta bantuan dari sisa sistem imun ketika paling dibutuhkan, yang meningkatkan aktivitas anti-tumor dari pengobatan dan membuat sel imun asli cenderung tidak menjadi netral. Itu seharusnya mengurangi kemungkinan memicu sindrom pelepasan sitokin, efek samping paling umum (dan berpotensi fatal) dari obat-obatan seluler, yang disebabkan oleh konsentrasi tinggi sel imun.

Studi ini dilakukan pada tikus, yang berarti pengamatan keamanan dan kemanjuran tidak dapat diekstrapolasi ke manusia. Tapi itu bukan intinya. Proof of concept menunjukkan bahwa ide dasar merekayasa sirkuit genetik yang terkontrol ketat ke dalam imunoterapi adalah layak. Bahkan bisa memungkinkan beberapa sirkuit genetik dari kandidat obat yang sama untuk diuji satu sama lain secara paralel, mempercepat pengembangan obat dan menurunkan biaya. Apakah ini masa depan yang tak terelakkan dari pengobatan seluler?

Sumber gambar: Getty Images.

Pelopor pengeditan gen ini mungkin menjadi "pintar"

Alat pengeditan gen diperlukan untuk merekayasa sel imun. Faktanya, imunoterapi adalah buah yang paling mudah dijangkau untuk platform teknologi pengeditan gen saat ini. Lebih mudah untuk merekayasa sel imun di laboratorium (ex vivo) daripada merekayasa jenis sel spesifik di lingkungan kompleks tubuh manusia (in vivo).

Itu menjelaskan mengapa hampir setiap perusahaan pengeditan gen terkemuka memiliki program imunoterapi dalam pipeline-nya. Secara kebetulan, semua kandidat obat terkemuka di pipeline industri adalah sel CAR T siap pakai yang direkayasa untuk mengobati keganasan CD19 seperti limfoma non-Hodgkin (NHL) dan leukemia limfoblastik B-akut (B-ALL), terlepas dari pendekatan pengeditan gen yang digunakan. Sel CAR T pintar yang dirancang oleh Cellectis menargetkan keganasan CD22, tetapi pendekatan tersebut dapat diadaptasi ke antigen CD19.

| Pengembang | Kandidat Obat | Pendekatan Pengeditan Gen | Status Pengembangan | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis dan Servier | UCART19 | TALEN | Fase 2 | | Precision BioSciences (DTIL +11,77%) | PCAR0191 | Pengeditan gen ARCUS | Fase 1/2 | | CRISPR Therapeutics (CRSP 0,68%) | CTX110 | CRISPR-Cas9 | Fase 1/2 | | Sangamo Therapeutics (SGMO +5,88%) dan Gilead Sciences (GILD +3,81%) | KITE-037 | Nuklease jari seng | Praklinis |

Sumber data: Situs web perusahaan.

Apakah perusahaan-perusahaan ini pada akhirnya akan beralih ke imunoterapi "pintar" dengan sirkuit genetik yang diatur? Tampaknya tidak terelakkan, terutama jika pendekatan ini dapat mengurangi atau menghilangkan sindrom pelepasan sitokin dan memungkinkan respons yang lebih tahan lama.

Misalnya, Cellectis melaporkan bahwa semua tujuh pasien yang berpartisipasi dalam uji coba fase 1 UCART19 menderita setidaknya sindrom pelepasan sitokin tingkat 1, yang menyebabkan komplikasi yang mengakibatkan kematian satu pasien. Lima dari tujuh pasien mencapai remisi molekuler, tetapi satu kambuh (dan tetap hidup) dan satu meninggal. Secara adil, semua pasien yang berpartisipasi dalam uji coba memiliki B-ALL lanjut yang telah diobati secara intensif sebelumnya.

Precision BioSciences telah menemui hambatan serupa dalam uji coba fase 1/2 yang sedang berlangsung dari PBCAR0191. Kandidat obat utama perusahaan diberikan kepada sembilan pasien dengan NHL atau B-ALL. Tiga kasus sindrom pelepasan sitokin dilaporkan, tetapi semuanya dapat dikelola. Tujuh merespons pengobatan, termasuk dua yang mencapai respons lengkap, tetapi tiga akhirnya kambuh.

CRISPR Therapeutics baru-baru ini mulai memberikan pasien CTX110 dalam uji coba fase 1/2 yang pada akhirnya akan mendaftarkan hingga 95 individu, tetapi hasil awal tidak akan tersedia hingga tahun 2020. Sangamo Therapeutics dan Kite Pharma, anak perusahaan Gilead Sciences, terus maju dengan jari seng, tetapi masih dalam pengembangan praklinis.

Investor tampaknya senang dengan sebagian besar saham pengeditan gen ini saat ini. Lagi pula, terlepas dari hambatan, obat-obatan seluler generasi saat ini memberikan hasil yang mengesankan pada populasi pasien dengan relatif sedikit pilihan. Namun pembacaan data yang akan datang bisa dengan mudah membedakan kelompok tersebut. Itu bisa meningkatkan kebutuhan untuk berinvestasi dalam kemampuan yang ditingkatkan, seperti imunoterapi pintar.

Bidang pengobatan seluler baru saja dimulai

Ada banyak potensi yang belum dimanfaatkan dalam pengobatan seluler. Saat ini, perusahaan mengembangkan kandidat obat dengan CAR dan TCR yang direkayasa dirancang untuk menguji hipotesis tentang fungsi imunoterapi. Ketika pendekatan menemukan kesuksesan, diukur dalam respons yang lebih aman dan lebih tahan lama, lapisan kompleksitas berikutnya akan ditambahkan dalam upaya menemukan terapi yang lebih sukses. Dan siklus akan terus berlanjut.

Oleh karena itu, tampaknya tidak terelakkan bahwa bidang pengobatan seluler akan beralih ke imunoterapi pintar dengan suntingan genetik yang lebih kompleks, seperti halnya bidang dengan cepat menerima kebutuhan akan sel imun yang direkayasa dan proses manufaktur siap pakai. Namun demikian, fokus langsung untuk Cellectis dan rekan-rekannya adalah membangun fondasi yang stabil – dan upaya itu baru saja dimulai.