Apakah Cellectis Baru Saja Memberi Gambaran tentang Masa Depan Kedokteran Seluler?

Untuk semua potensi luar biasa dari imunoterapi, ada beberapa hambatan signifikan di awal. Merekayasa sel imun untuk menyerang tumor kanker dapat menghasilkan hasil yang solid segera setelah pemberian dosis, tetapi bagi banyak pasien, efeknya memudar begitu sel tumor yang bermutasi cepat memperoleh mekanisme pertahanan baru.

Cellectis (CLLS +11.39%) berpikir mungkin memiliki solusi parsial. Pada pertengahan November, perusahaan pengeditan gen tersebut mempublikasikan hasil studi bukti konsep untuk pendekatan imunoterapi "cerdas" miliknya. Apakah teknik ini merupakan masa depan pengobatan seluler?

Sumber gambar: Getty Images.

Apa itu imunoterapi "cerdas"?

Saat ini, terapi onkologi seluler merekayasa sel imun secara genetik untuk meningkatkan keamanan dan kemanjurannya sebagai pengobatan kanker. Ada sel T, sel pembunuh alami (NK), limfosit infiltrasi tumor (TIL), dan lainnya. Mereka sering direkayasa dengan reseptor antigen chimeric (CAR) atau reseptor sel T (TCR), yang memungkinkan mereka untuk menargetkan dan menekan gen spesifik dalam sel kanker.

Meskipun sel T CAR atau sel NK CAR generasi saat ini mampu melancarkan serangan hebat pada tumor pada awalnya, respons pengobatan tidak bertahan lama untuk semua pasien. Itu karena sel kanker bermutasi untuk bergantung pada gen proliferasi yang berbeda, atau mensekresi molekul baru ke dalam mikro lingkungan tumor yang menetralkan sel imun. Sementara itu, stimulasi berlebihan pada sistem imun dapat mengurangi potensi sel imun dan menyebabkan efek samping yang menghancurkan, seperti sindrom pelepasan sitokin.

Hal itu mendorong Cellectis untuk merancang sel T CAR "cerdas" yang mampu beradaptasi dengan perubahan di mikro lingkungan tumor. Dalam studi bukti konsep, perusahaan menggunakan konsep biologi sintetis untuk menyusun ulang sirkuit genetik pada tiga gen berbeda dari sel T awal.

Satu suntingan membuat imunoterapi lebih kuat, tetapi dengan cara terkendali untuk mengurangi toksisitas di luar target. Dua suntingan lainnya memberikan kemampuan sel T CAR untuk mensekresi protein inflamasi di dalam mikro lingkungan tumor sebanding dengan konsentrasi sel kanker.

Dengan kata lain, sel T CAR cerdas hanya meminta bantuan dari sisa sistem imun ketika paling dibutuhkan, yang meningkatkan aktivitas anti tumor dari pengobatan dan membuat sel imun asli cenderung tidak menjadi netral. Itu seharusnya mengurangi kemungkinan memicu sindrom pelepasan sitokin, efek samping paling umum (dan berpotensi fatal) dari obat-obatan seluler, yang disebabkan oleh konsentrasi tinggi sel imun.

Studi dilakukan pada tikus, yang berarti pengamatan keamanan dan kemanjuran tidak dapat diekstrapolasi ke manusia. Tapi itu bukan intinya. Bukti konsep menunjukkan bahwa ide dasar merekayasa sirkuit genetik yang dikontrol secara ketat ke dalam imunoterapi adalah layak. Ini bahkan dapat memungkinkan beberapa sirkuit genetik dari kandidat obat yang sama diuji satu sama lain secara paralel, mempercepat pengembangan obat dan menurunkan biaya. Apakah ini masa depan yang tak terhindarkan dari pengobatan seluler?

Sumber gambar: Getty Images.

Para pionir pengeditan gen ini mungkin menjadi "cerdas"

Alat pengeditan gen diperlukan untuk merekayasa sel imun. Faktanya, imunoterapi adalah buah yang paling mudah dijangkau untuk platform teknologi pengeditan gen saat ini. Jauh lebih mudah untuk merekayasa sel imun di laboratorium (ex vivo) daripada merekayasa jenis sel spesifik di lingkungan kompleks tubuh manusia (in vivo).

Itu menjelaskan mengapa hampir setiap perusahaan pengeditan gen terkemuka memiliki program imunoterapi dalam pipa. Secara kebetulan, semua kandidat obat terkemuka dalam pipa industri adalah sel T CAR siap pakai yang direkayasa untuk mengobati keganasan CD19 seperti limfoma non-Hodgkin (NHL) dan leukemia limfoblastik B-akut (B-ALL), terlepas dari pendekatan pengeditan gen yang digunakan. Sel T CAR cerdas yang dirancang oleh Cellectis menargetkan keganasan CD22, tetapi pendekatan tersebut dapat diadaptasi ke antigen CD19.

| Pengembang | Kandidat Obat | Pendekatan Pengeditan Gen | Status Pengembangan | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis dan Servier | UCART19 | TALEN | Fase 2 | | Precision BioSciences (DTIL +0.38%) | PCAR0191 | Pengeditan gen ARCUS | Fase 1/2 | | CRISPR Therapeutics (CRSP +5.52%) | CTX110 | CRISPR-Cas9 | Fase 1/2 | | Sangamo Therapeutics (SGMO +10.88%) dan Gilead Sciences (GILD +3.41%) | KITE-037 | Nuklease jari seng | Praklinis |

Sumber data: Situs web perusahaan.

Akankah perusahaan-perusahaan ini pada akhirnya beralih ke imunoterapi "cerdas" dengan sirkuit genetik yang diatur? Tampaknya tidak terhindarkan, terutama jika pendekatan tersebut dapat mengurangi atau menghilangkan sindrom pelepasan sitokin dan memungkinkan respons yang lebih tahan lama.

Misalnya, Cellectis melaporkan bahwa semua tujuh pasien yang berpartisipasi dalam uji coba fase 1 UCART19 menderita setidaknya sindrom pelepasan sitokin tingkat 1, yang menyebabkan komplikasi yang mengakibatkan kematian satu pasien. Lima dari tujuh pasien mencapai remisi molekuler, tetapi satu kambuh (dan tetap hidup) dan satu meninggal. Sejujurnya, semua pasien yang berpartisipasi dalam uji coba memiliki B-ALL lanjut yang telah diobati sebelumnya secara berat.

Precision BioSciences telah menemui hambatan serupa dalam uji coba fase 1/2 yang sedang berlangsung dari PBCAR0191. Kandidat obat utama perusahaan diberikan kepada sembilan pasien dengan NHL atau B-ALL. Tiga kasus sindrom pelepasan sitokin dilaporkan, tetapi semuanya dapat dikelola. Tujuh merespons pengobatan, termasuk dua yang mencapai respons lengkap, tetapi tiga akhirnya kambuh.

CRISPR Therapeutics baru-baru ini mulai memberikan dosis kepada pasien dengan CTX110 dalam uji coba fase 1/2 yang pada akhirnya akan mendaftarkan hingga 95 individu, tetapi hasil awal tidak akan tersedia hingga 2020. Sangamo Therapeutics dan Kite Pharma, anak perusahaan dari Gilead Sciences, terus maju dengan jari seng, tetapi masih dalam pengembangan praklinis.

Investor tampak senang dengan sebagian besar saham pengeditan gen ini saat ini. Bagaimanapun, meskipun ada hambatan, obat-obatan seluler generasi saat ini memberikan hasil yang mengesankan pada populasi pasien dengan relatif sedikit pilihan. Namun, pembacaan data yang akan datang dapat dengan mudah membedakan kelompok tersebut. Itu dapat meningkatkan kebutuhan untuk berinvestasi dalam kemampuan yang ditingkatkan, seperti imunoterapi cerdas.

Bidang pengobatan seluler baru saja dimulai

Ada banyak potensi yang belum tergarap dalam pengobatan seluler. Saat ini, perusahaan mengembangkan kandidat obat dengan CAR dan TCR yang direkayasa dirancang untuk menguji hipotesis tentang fungsi imunoterapi. Ketika pendekatan menemukan kesuksesan, diukur dalam respons yang lebih aman dan lebih tahan lama, lapisan kompleksitas berikutnya akan ditambahkan dalam upaya menemukan terapi yang lebih sukses. Dan siklus akan terus berlanjut.

Oleh karena itu, tampaknya tidak terhindarkan bahwa bidang pengobatan seluler akan beralih ke imunoterapi cerdas dengan suntingan genetik yang lebih kompleks, seperti halnya bidang ini dengan cepat merangkul kebutuhan akan sel imun yang direkayasa dan proses manufaktur siap pakai. Namun demikian, fokus langsung untuk Cellectis dan rekan-rekannya adalah membangun fondasi yang stabil – dan upaya itu baru saja dimulai.