هل قدمت سيلكتيس لمحة عن مستقبل الطب الخلوي؟

على الرغم من كل الإمكانات المذهلة للعلاجات المناعية، فقد ظهرت بعض العقبات الملحوظة في البدايات المبكرة. هندسة الخلايا المناعية لمهاجمة الأورام السرطانية يمكن أن تؤدي إلى نتائج صلبة بعد وقت قصير من إعطاء الجرعة، ولكن بالنسبة للعديد من المرضى، تزول الآثار بمجرد أن تكتسب الخلايا الورمية سريعة الطفرات آليات دفاعية جديدة.

تعتقد سيليكتيس (CLLS +0.95%) أنها قد تمتلك حلاً جزئيًا. في منتصف نوفمبر، نشرت شركة تحرير الجينات نتائج دراسة إثبات المفهوم لنهجها "الذكي" في العلاج المناعي. هل هذه التقنية هي مستقبل الطب الخلوي؟

مصدر الصورة: Getty Images.

ما هي "العلاجات المناعية الذكية"؟

اليوم، تقوم علاجات الأورام الخلوية بهندسة الخلايا المناعية وراثيًا لتعزيز سلامتها وفعاليتها كعلاج للسرطان. هناك الخلايا التائية، والخلايا القاتلة الطبيعية (NK)، والخلايا الليمفاوية المتسللة للورم (TILs)، وغيرها. غالبًا ما تُهندس بمستقبلات مستضد خيمرية (CARs) أو مستقبلات الخلايا التائية (TCRs)، مما يسمح لها بالتوجه نحو جينات محددة في الخلايا السرطانية وقمعها.

بينما تكون خلايا CAR T أو CAR NK من الجيل الحالي قادرة على شن هجمات هائلة على الأورام في البداية، فإن استجابات العلاج ليست دائمة لجميع المرضى. وذلك لأن الخلايا السرطانية تتحور لتعتمد على جينات تكاثر مختلفة، أو تُفرز جزيئات جديدة في البيئة الدقيقة للورم تعمل على تحييد الخلايا المناعية. وفي الوقت نفسه، يمكن أن يؤدي التحفيز المفرط للجهاز المناعي إلى تقليل فعالية الخلايا المناعية ويؤدي إلى آثار جانبية مدمرة، مثل متلازمة إطلاق السيتوكين.

دفع ذلك سيليكتيس لتصميم خلايا CAR T "ذكية" قادرة على التكيف مع التغيرات في البيئة الدقيقة للورم. في دراسة إثبات المفهوم، استخدمت الشركة مفاهيم البيولوجيا التركيبية لإعادة توصيل الدوائر الجينية في ثلاثة جينات مختلفة من الخلايا التائية الأولية.

أحد التعديلات جعل العلاج المناعي أكثر فعالية، ولكن بطريقة مضبوطة لتقليل السمية خارج الهدف. التعديلان الآخران منحا خلايا CAR T القدرة على إفراز بروتينات التهابية داخل البيئة الدقيقة للورم بما يتناسب مع تركيز الخلايا السرطانية.

بعبارة أخرى، طلبت خلايا CAR T الذكية المساعدة من بقية الجهاز المناعي فقط عندما تكون الحاجة ماسة إليها، مما زاد من النشاط المضاد للورم للعلاج وجعل الخلايا المناعية الطبيعية أقل عرضة للتحييد. يجب أن يقلل ذلك من احتمالية تحفيز متلازمة إطلاق السيتوكين، وهو الأثر الجانبي الأكثر شيوعًا (والقاتل المحتمل) للأدوية الخلوية، والذي يسببه التركيز العالي للخلايا المناعية.

أُجريت الدراسة على الفئران، مما يعني أنه لا يمكن استقراء ملاحظات السلامة والفعالية على البشر. لكن هذه لم تكن النقطة. يُظهر إثبات المفهوم أن الفكرة الأساسية لهندسة دوائر جينية مضبوطة بصرامة في العلاجات المناعية هي فكرة قابلة للتنفيذ. قد تسمح حتى باختبار دوائر جينية متعددة لنفس المرشح الدوائي ضد بعضها البعض بالتوازي، مما يسرع تطوير الأدوية ويخفض التكاليف. هل هو المستقبل المحتوم للطب الخلوي؟

مصدر الصورة: Getty Images.

قد يصبح رواد تحرير الجينات هؤلاء "أذكياء"

أدوات تحرير الجينات مطلوبة لهندسة الخلايا المناعية. في الواقع، تعتبر العلاجات المناعية أقل الثمار المعلقة لمنصات تكنولوجيا تحرير الجينات اليوم. من الأسهل ببساطة هندسة الخلايا المناعية في المختبر (خارج الجسم الحي) مقارنة بهندسة أنواع خلايا محددة في البيئة المعقدة لجسم الإنسان (داخل الجسم الحي).

وهذا يفسر لماذا كل شركة رائدة في تحرير الجينات تقريبًا لديها برامج علاج مناعي في خط أنابيبها. ومن قبيل الصدفة، فإن جميع المرشحات الدوائية الرائدة في خط أنابيب الصناعة هي خلايا CAR T جاهزة للاستخدام مهندسة لعلاج الأورام الخبيثة CD19 مثل سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية (NHL) وسرطان الدم الليمفاوي الحاد من النوع B (B-ALL)، بغض النظر عن نهج تحرير الجينات المستخدم. استهدفت خلايا CAR T الذكية التي صممتها سيليكتيس الأورام الخبيثة CD22، ولكن يمكن تكييف النهج مع مستضد CD19.

| المطور(ون) | المرشح الدوائي | نهج تحرير الجينات | حالة التطوير | | --- | --- | --- | --- | | سيليكتيس وسيرفير | UCART19 | TALEN | المرحلة 2 | | بريسيجن بيوساينسز (DTIL +11.77%) | PCAR0191 | تحرير الجينات ARCUS | المرحلة 1/2 | | كريسبر ثيرابيوتكس (CRSP 0.68%) | CTX110 | CRISPR-Cas9 | المرحلة 1/2 | | سانجامو ثيرابيوتكس (SGMO +5.88%) و جيلياد ساينسز (GILD +3.81%) | KITE-037 | نوكلياز إصبع الزنك | ما قبل السريرية |

مصدر البيانات: مواقع الشركات.

هل ستتحول هذه الشركات في النهاية إلى "العلاجات المناعية الذكية" ذات الدوائر الجينية المنظمة؟ يبدو ذلك حتميًا، خاصة إذا كان النهج يمكن أن يقلل أو يلغي متلازمة إطلاق السيتوكين ويتيح استجابات أكثر دوامًا.

على سبيل المثال، ذكرت سيليكتيس أن جميع المرضى السبعة المشاركين في تجربة المرحلة 1 لـ UCART19 عانوا من متلازمة إطلاق السيتوكين من الدرجة 1 على الأقل، مما تسبب في مضاعفات أدت إلى وفاة مريض واحد. حقق خمسة من المرضى السبعة هدوءًا جزيئيًا، لكن مريضًا واحدًا انتكس (وبقي على قيد الحياة) وتوفي مريض واحد. ومن الإنصاف القول إن جميع المرضى المشاركين في التجربة كانوا يعانون من B-ALL متقدم وعولجوا بشكل مكثف مسبقًا.

واجهت بريسيجن بيوساينسز عقبات مماثلة في تجربة مستمرة من المرحلة 1/2 لـ PBCAR0191. تم إعطاء المرشح الدوائي الرائد للشركة لتسعة مرضى يعانون من NHL أو B-ALL. تم الإبلاغ عن ثلاث حالات من متلازمة إطلاق السيتوكين، لكن جميعها كانت قابلة للسيطرة. استجاب سبعة للعلاج، بما في ذلك اثنان حققا استجابة كاملة، لكن ثلاثة انتكسوا في النهاية.

بدأت كريسبر ثيرابيوتكس مؤخرًا في إعطاء الجرعات لمرضى بـ CTX110 في تجربة من المرحلة 1/2 ستسجل في النهاية ما يصل إلى 95 فردًا، لكن النتائج الأولية لن تكون متاحة حتى عام 2020. تتقدم سانجامو ثيرابيوتكس وKite Pharma، وهي شركة فرعية لـ جيلياد ساينسز، بثبات باستخدام أصابع الزنك، لكنها لا تزال في مرحلة التطوير قبل السريري.

يبدو أن المستثمرين سعداء بمعظم أسهم تحرير الجينات هذه في الوقت الحالي. بعد كل شيء، على الرغم من العقبات، تحقق الأدوية الخلوية من الجيل الحالي نتائج مبهرة في مجموعات المرضى الذين لديهم خيارات قليلة نسبيًا. لكن قراءات البيانات القادمة يمكن أن تميز المجموعة بسهولة. قد يزيد ذلك من الحاجة للاستثمار في القدرات المحسّنة، مثل العلاجات المناعية الذكية.

مجال الطب الخلوي قد بدأ للتو

هناك الكثير من الإمكانات غير المستغلة في الطب الخلوي. اليوم، تقوم الشركات بتطوير مرشحات دوائية بمستقبلات CAR و TCR مهندسة مصممة لاختبار الفرضيات حول وظيفة العلاجات المناعية. مع نجاح النهج، المقاسة باستجابات أكثر أمانًا ودوامًا، ستُضاف الطبقة التالية من التعقيد في محاولة لإيجاد علاجات أكثر نجاحًا. وستستمر الدورة.

لذلك، يبدو حتميًا أن مجال الطب الخلوي سيتجه نحو العلاجات المناعية الذكية بتعديلات جينية أكثر تعقيدًا، مثلما احتضن المجال بسرعة الحاجة إلى الخلايا المناعية المهندسة وعمليات التصنيع الجاهزة. ومع ذلك، فإن التركيز الفوري لـ سيليكتيس ونظيراتها هو بناء أساس مستقر - وهذه الجهود قد بدأت للتو.