هل قدمت Cellectis للتو لمحة عن مستقبل الطب الخلوي؟

لكل الإمكانات الرائعة للعلاجات المناعية، كانت هناك عقبات ملحوظة في البدايات المبكرة. هندسة الخلايا المناعية لمهاجمة الأورام السرطانية يمكن أن تؤدي إلى نتائج قوية بعد الجرعة بفترة وجيزة، ولكن بالنسبة للعديد من المرضى، تتلاشى التأثيرات بمجرد أن تكتسب الخلايا الورمية سريعة الطفر آليات دفاعية جديدة.

سيليكتيس (CLLS +11.39%) تعتقد أنها قد تمتلك حلاً جزئيًا. في منتصف نوفمبر، نشرت شركة تحرير الجينات نتائج دراسة إثبات المفهوم لنهجها العلاجي المناعي "الذكي". هل هذه التقنية هي مستقبل الطب الخلوي؟

مصدر الصورة: Getty Images.

ما هي العلاجات المناعية "الذكية"؟

اليوم، تقوم العلاجات الخلوية للأورام بهندسة الخلايا المناعية جينيًا لتعزيز سلامتها وفعاليتها كعلاج للسرطان. هناك خلايا تائية، وخلايا قاتلة طبيعية (NK)، وخلايا ليمفاوية متسللة إلى الورم (TILs)، وأخرى. غالبًا ما يتم هندستها بمستقبلات مستضد كيميرية (CARs) أو مستقبلات الخلايا التائية (TCRs)، مما يسمح لها بالتوجه نحو جينات معينة في الخلايا السرطانية وقمعها.

بينما تستطيع خلايا CAR T أو CAR NK من الجيل الحالي شن هجمات هائلة على الأورام في البداية، فإن استجابات العلاج لا تدوم لجميع المرضى. وذلك لأن الخلايا السرطانية تتحول لتعتمد على جينات تكاثر مختلفة، أو تفرز جزيئات جديدة في البيئة الدقيقة للورم تعمل على تحييد الخلايا المناعية. وفي الوقت نفسه، يمكن أن يؤدي التحفيز المفرط للجهاز المناعي إلى تقليل فعالية الخلايا المناعية ويؤدي إلى آثار جانبية مدمرة، مثل متلازمة إطلاق السيتوكين.

وهذا دفع شركة سيليكتيس لتصميم خلايا CAR T "ذكية" قادرة على التكيف مع التغيرات في البيئة الدقيقة للورم. في دراسة إثبات المفهوم، استخدمت الشركة مفاهيم البيولوجيا التركيبية لإعادة توصيل الدوائر الجينية في ثلاثة جينات مختلفة من الخلايا التائية الأولية.

أحد التعديلات جعل العلاج المناعي أكثر قوة، ولكن بطريقة محكومة لتقليل السمية غير المستهدفة. أما التعديلان الآخران فقد منحا خلايا CAR T القدرة على إفراز بروتينات التهابية داخل البيئة الدقيقة للورم بما يتناسب مع تركيز الخلايا السرطانية.

بمعنى آخر، طلبت خلايا CAR T الذكية المساعدة فقط من بقية الجهاز المناعي عندما تكون الحاجة إليها في أشدها، مما زاد من النشاط المضاد للورم للعلاج وجعل الخلايا المناعية الطبيعية أقل عرضة للتحييد. وهذا يجب أن يقلل من احتمالية تحفيز متلازمة إطلاق السيتوكين، وهو الأثر الجانبي الأكثر شيوعًا (والذي قد يكون مميتًا) للأدوية الخلوية، والذي ينتج عن التركيزات العالية للخلايا المناعية.

أجريت الدراسة على الفئران، مما يعني أنه لا يمكن استقراء ملاحظات السلامة والفعالية على البشر. ولكن لم يكن هذا هو الهدف. يوضح إثبات المفهوم أن الفكرة الأساسية لهندسة دوائر جينية محكمة التحكم في العلاجات المناعية هي فكرة قابلة للتنفيذ. بل يمكن أن تسمح باختبار دوائر جينية متعددة لنفس المرشح الدوائي ضد بعضها البعض بالتوازي، مما يسرع تطوير الأدوية ويخفض التكاليف. هل هو المستقبل المحتوم للطب الخلوي؟

مصدر الصورة: Getty Images.

رواد تحرير الجينات هؤلاء قد يتحولون إلى "الذكاء"

تتطلب هندسة الخلايا المناعية أدوات تحرير الجينات. في الواقع، تمثل العلاجات المناعية أسهل الفرص لمنصات تقنية تحرير الجينات اليوم. من الأسهل ببساطة هندسة الخلايا المناعية في المختبر (خارج الجسم الحي) مقارنة بهندسة أنواع خلوية محددة في البيئة المعقدة لجسم الإنسان (داخل الجسم الحي).

وهذا يفسر لماذا تمتلك كل شركة رائدة في تحرير الجينات تقريبًا برامج علاج مناعي في خط أنابيبها. ومن باب الصدفة، جميع المرشحات الدوائية الرائدة في خط أنابيب الصناعة هي خلايا CAR T الجاهزة للاستخدام والمهندسة لعلاج أورام CD19 الخبيثة مثل ليمفوما اللاهودجكين (NHL) وسرطان الدم الليمفاوي الحاد من النوع B (B-ALL)، بغض النظر عن نهج تحرير الجينات المستخدم. استهدفت خلايا CAR T الذكية التي صممتها سيليكتيس أورام CD22 الخبيثة، ولكن يمكن تكييف النهج لمستضد CD19.

| المطورون | المرشح الدوائي | نهج تحرير الجينات | حالة التطوير | | --- | --- | --- | --- | | سيليكتيس وسيرفير | UCART19 | TALEN | المرحلة 2 | | بريسيجن بايو ساينسز (DTIL +0.38%)  | PCAR0191 | تحرير الجينات بواسطة ARCUS | المرحلة 1/2 | | كريسبر ثيرابيوتكس (CRSP +5.52%) | CTX110 | CRISPR-Cas9 | المرحلة 1/2 | | سانجامو ثيرابيوتكس (SGMO +10.88%) وجيلاد ساينسز (GILD +3.41%)  | KITE-037 | نوكلياز بأصابع الزنك | قبل السريري |

مصدر البيانات: مواقع الشركات.

هل ستتحول هذه الشركات في النهاية إلى العلاجات المناعية "الذكية" ذات الدوائر الجينية المنظمة؟ يبدو الأمر محتومًا، خاصة إذا كان النهج يمكن أن يقلل أو يلغي متلازمة إطلاق السيتوكين ويتيح استجابات أكثر دوامًا.

على سبيل المثال، أفادت سيليكتيس أن جميع المرضى السبعة الذين شاركوا في تجربة المرحلة الأولى لـ UCART19 عانوا من متلازمة إطلاق السيتوكين من الدرجة الأولى على الأقل، مما تسبب في مضاعفات أدت إلى وفاة مريض واحد. حقق خمسة من المرضى السبعة مغفرة جزيئية، لكن مريضًا واحدًا انتكس (وبقي على قيد الحياة) ومات آخر. ولكي نكون منصفين، كان جميع المشاركين في التجربة يعانون من B-ALL متقدم وعولجوا بشكل مكثف.

واجهت بريسيجن بايو ساينسز عقبات مماثلة في تجربة مستمرة من المرحلة 1/2 لـ PBCAR0191. تم إعطاء المرشح الدوائي الرئيسي للشركة لتسعة مرضى مصابين بـ NHL أو B-ALL. تم الإبلاغ عن ثلاث حالات من متلازمة إطلاق السيتوكين، لكن جميعها كانت قابلة للسيطرة. استجاب سبعة للعلاج، بما في ذلك اثنان حققا استجابة كاملة، لكن ثلاثة انتكسوا في النهاية.

بدأت كريسبر ثيرابيوتكس مؤخرًا في إعطاء الجرعات للمرضى بـ CTX110 في تجربة من المرحلة 1/2 ستشمل في النهاية ما يصل إلى 95 فردًا، لكن النتائج الأولية لن تكون متاحة حتى عام 2020. تواصل سانجامو ثيرابيوتكس وكايت فارما، وهي شركة تابعة لجيلاد ساينسز، التقدم بأصابع الزنك، لكنها لا تزال في مرحلة التطوير قبل السريري.

يبدو أن المستثمرين راضون عن معظم أسهم تحرير الجينات هذه الآن. بعد كل شيء، وعلى الرغم من العقبات، فإن الأدوية الخلوية من الجيل الحالي تحقق نتائج مبهرة في مجموعات المرضى التي لديها خيارات قليلة نسبيًا. لكن قراءات البيانات القادمة يمكن أن تميز المجموعة بسهولة. وهذا قد يزيد من الحاجة إلى الاستثمار في القدرات المعززة، مثل العلاجات المناعية الذكية.

مجال الطب الخلوي قد بدأ للتو

هناك الكثير من الإمكانات غير المستغلة في الطب الخلوي. اليوم، تقوم الشركات بتطوير مرشحات دوائية بمستقبلات CAR ومستقبلات TCR مهندسة لاختبار فرضيات حول وظيفة العلاجات المناعية. وعندما تحقق النهج نجاحًا، يُقاس باستجابات أكثر أمانًا ودوامًا، ستتم إضافة الطبقة التالية من التعقيد في محاولة لإيجاد علاجات أكثر نجاحًا. وستستمر الدورة.

لذلك، يبدو من المحتوم أن مجال الطب الخلوي سيتجه إلى العلاجات المناعية الذكية ذات التعديلات الجينية الأكثر تعقيدًا، تمامًا كما تبنى المجال بسرعة الحاجة إلى الخلايا المناعية المهندسة وعمليات التصنيع الجاهزة. ومع ذلك، فإن التركيز الفوري لسيليكتيس ونظرائها هو بناء أساس مستقر - وهذه الجهود قد بدأت للتو.