免疫療法の素晴らしい可能性にもかかわらず、初期段階ではいくつかの顕著な障害がありました。免疫細胞を操作して癌腫瘍を攻撃させることで、投与後すぐに確かな結果が得られる可能性がありますが、多くの患者にとって、急速に変異する腫瘍細胞が新たな防御機構を獲得すると、効果は薄れていきます。
セレクティス（CLLS +0.95%）は、部分的な解決策を持っていると考えています。11月中旬、この遺伝子編集企業は、「スマート」免疫療法アプローチに関する概念実証研究の結果を発表しました。この技術は細胞医療の未来となるのでしょうか？
画像出典：ゲッティイメージズ。
現在、細胞腫瘍学治療薬は、癌治療としての安全性と有効性を高めるために免疫細胞を遺伝子操作しています。T細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）などがあります。これらはしばしば、キメラ抗原受容体（CAR）やT細胞受容体（TCR）で操作され、癌細胞の特定の遺伝子に誘導され抑制できるようになります。
現在の世代のCAR T細胞やCAR NK細胞は、最初は腫瘍に対して手強い攻撃を仕掛けることができますが、治療反応はすべての患者において持続するわけではありません。なぜなら、癌細胞は変異して異なる増殖遺伝子に依存するようになったり、腫瘍微小環境に新しい分子を分泌して免疫細胞を無力化したりするからです。一方、免疫系を過剰刺激すると、免疫細胞の効力が低下し、サイトカイン放出症候群などの壊滅的な副作用を引き起こす可能性があります。
これが、セレクティスに腫瘍微小環境の変化に適応できる「スマート」CAR T細胞の設計を促しました。概念実証研究において、同社は合成生物学の概念を利用して、初期T細胞の3つの異なる遺伝子の遺伝子回路を再配線しました。
1つの編集により免疫療法の効力は高まりましたが、オフターゲット毒性を減らすために制御された方法で行われました。他の2つの編集により、CAR T細胞は癌細胞の濃度に比例して腫瘍微小環境内に炎症性タンパク質を分泌する能力を獲得しました。
言い換えれば、スマートCAR T細胞は、最も必要なときにだけ免疫系の他の部分に助けを求めるため、治療の抗腫瘍活性が高まり、自然免疫細胞が無力化される可能性が低くなりました。これにより、細胞医薬品の最も一般的な（そして致命的となる可能性のある）副作用であり、高濃度の免疫細胞によって引き起こされるサイトカイン放出症候群を引き起こす可能性が低下するはずです。
この研究はマウスで行われたため、安全性と有効性の観察結果をヒトに外挿することはできません。しかし、それが目的ではありませんでした。この概念実証は、厳密に制御された遺伝子回路を免疫療法に組み込むという基本的なアイデアが実現可能であることを示しています。これにより、同じ薬剤候補の複数の遺伝子回路を並行して互いにテストし、医薬品開発を加速し、コストを削减することさえ可能になるかもしれません。これは細胞医療の必然的な未来なのでしょうか？
免疫細胞を操作するには遺伝子編集ツールが必要です。実際、免疫療法は今日の遺伝子編集技術プラットフォームにとって最も容易な成果です。複雑なヒト体内環境（in vivo）で特定の細胞タイプを操作するよりも、実験室で免疫細胞を操作する（ex vivo）方が単純に簡単だからです。
このことは、ほぼすべての主要な遺伝子編集企業がそのパイプラインに免疫療法プログラムを持っている理由を説明しています。偶然にも、業界パイプラインの主要な薬剤候補はすべて、使用される遺伝子編集アプローチに関係なく、非ホジキンリンパ腫（NHL）やB細胞性急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）などのCD19悪性腫瘍を治療するために操作された既製品のCAR T細胞です。セレクティスが設計したスマートCAR T細胞はCD22悪性腫瘍を標的としていましたが、このアプローチはCD19抗原にも適用できる可能性があります。
| 開発者 | 薬剤候補 | 遺伝子編集アプローチ | 開発状況 | | --- | --- | --- | --- | | セレクティスとセルビエ | UCART19 | TALEN | 第2相 | | プレシジョン・バイオサイエンシズ（DTIL +11.77%） | PCAR0191 | ARCUS遺伝子編集 | 第1/2相 | | CRISPRセラピューティクス（CRSP 0.68%） | CTX110 | CRISPR-Cas9 | 第1/2相 | | サンガモ・セラピューティクス（SGMO +5.88%）およびギリアド・サイエンシズ（GILD +3.81%） | KITE-037 | ジンクフィンガーヌクレアーゼ | 前臨床 |
データソース：各社ウェブサイト。
これらの企業は、最終的に調節された遺伝子回路を持つ「スマート」免疫療法に目を向けるのでしょうか？特に、このアプローチがサイトカイン放出症候群を軽減または排除し、より持続的な反応を可能にするのであれば、それは必然と思われます。
例えば、セレクティスは、UCART19の第1相試験に参加した7人の患者全員が少なくともグレード1のサイトカイン放出症候群を発症し、それが合併症を引き起こして1人の患者が死亡したと報告しました。7人の患者のうち5人は分子遺伝学的寛解を達成しましたが、1人は再発し（生存中）、1人が死亡しました。公平を期すために言えば、試験に参加した全患者は進行した、高度に前治療されたB-ALLでした。
プレシジョン・バイオサイエンシズは、進行中のPBCAR0191の第1/2相試験で同様の障害に遭遇しています。同社の主要な薬剤候補は、NHLまたはB-ALLの9人の患者に投与されました。3件のサイトカイン放出症候群が報告されましたが、全て管理可能でした。7人が治療に反応し、そのうち2人が完全奏効を達成しましたが、3人は最終的に再発しました。
CRISPRセラピューティクスは最近、最大95人の被験者を登録予定の第1/2相試験でCTX110の患者への投与を開始しましたが、最初の結果は2020年まで利用できません。サンガモ・セラピューティクスとギリアド・サイエンシズの子会社であるカイト・ファーマは、ジンクフィンガーで前進していますが、まだ前臨床開発段階です。
投資家は現在、これらの遺伝子編集株のほとんどに満足しているようです。結局のところ、障害にもかかわらず、現在の世代の細胞医薬品は、選択肢が比較的少ない患者集団において印象的な結果をもたらしています。しかし、今後のデータ発表により、企業間の差が明確になる可能性があります。これにより、スマート免疫療法などの強化された機能への投資の必要性が高まる可能性があります。
細胞医療には未開発の可能性がたくさんあります。現在、企業は、免疫療法の機能に関する仮説を検証するために設計された操作されたCARやTCRを備えた薬剤候補を開発しています。アプローチが成功を収め、より安全で持続的な反応として測定されるにつれて、さらに成功した療法を見つけるために次の複雑性の層が追加されます。そして、そのサイクルは続きます。
したがって、細胞医療の分野が、より複雑な遺伝子編集を持つスマート免疫療法に目を向けることは避けられないと思われます。まるで、この分野が迅速に操作された免疫細胞と既製品の製造プロセスの必要性を受け入れたのと同じです。とはいえ、セレクティスとその同業他社にとっての当面の焦点は、安定した基盤を構築することであり、その取り組みは始まったばかりです。
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Cellectisは、細胞医学の未来を垣間見せたのでしょうか？
免疫療法の素晴らしい可能性にもかかわらず、初期段階ではいくつかの顕著な障害がありました。免疫細胞を操作して癌腫瘍を攻撃させることで、投与後すぐに確かな結果が得られる可能性がありますが、多くの患者にとって、急速に変異する腫瘍細胞が新たな防御機構を獲得すると、効果は薄れていきます。
セレクティス（CLLS +0.95%）は、部分的な解決策を持っていると考えています。11月中旬、この遺伝子編集企業は、「スマート」免疫療法アプローチに関する概念実証研究の結果を発表しました。この技術は細胞医療の未来となるのでしょうか？
画像出典：ゲッティイメージズ。
「スマート」免疫療法とは何か？
現在、細胞腫瘍学治療薬は、癌治療としての安全性と有効性を高めるために免疫細胞を遺伝子操作しています。T細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）などがあります。これらはしばしば、キメラ抗原受容体（CAR）やT細胞受容体（TCR）で操作され、癌細胞の特定の遺伝子に誘導され抑制できるようになります。
現在の世代のCAR T細胞やCAR NK細胞は、最初は腫瘍に対して手強い攻撃を仕掛けることができますが、治療反応はすべての患者において持続するわけではありません。なぜなら、癌細胞は変異して異なる増殖遺伝子に依存するようになったり、腫瘍微小環境に新しい分子を分泌して免疫細胞を無力化したりするからです。一方、免疫系を過剰刺激すると、免疫細胞の効力が低下し、サイトカイン放出症候群などの壊滅的な副作用を引き起こす可能性があります。
これが、セレクティスに腫瘍微小環境の変化に適応できる「スマート」CAR T細胞の設計を促しました。概念実証研究において、同社は合成生物学の概念を利用して、初期T細胞の3つの異なる遺伝子の遺伝子回路を再配線しました。
1つの編集により免疫療法の効力は高まりましたが、オフターゲット毒性を減らすために制御された方法で行われました。他の2つの編集により、CAR T細胞は癌細胞の濃度に比例して腫瘍微小環境内に炎症性タンパク質を分泌する能力を獲得しました。
言い換えれば、スマートCAR T細胞は、最も必要なときにだけ免疫系の他の部分に助けを求めるため、治療の抗腫瘍活性が高まり、自然免疫細胞が無力化される可能性が低くなりました。これにより、細胞医薬品の最も一般的な（そして致命的となる可能性のある）副作用であり、高濃度の免疫細胞によって引き起こされるサイトカイン放出症候群を引き起こす可能性が低下するはずです。
この研究はマウスで行われたため、安全性と有効性の観察結果をヒトに外挿することはできません。しかし、それが目的ではありませんでした。この概念実証は、厳密に制御された遺伝子回路を免疫療法に組み込むという基本的なアイデアが実現可能であることを示しています。これにより、同じ薬剤候補の複数の遺伝子回路を並行して互いにテストし、医薬品開発を加速し、コストを削减することさえ可能になるかもしれません。これは細胞医療の必然的な未来なのでしょうか？
画像出典：ゲッティイメージズ。
これらの遺伝子編集の先駆者たちは「スマート」化に向かうかもしれない
免疫細胞を操作するには遺伝子編集ツールが必要です。実際、免疫療法は今日の遺伝子編集技術プラットフォームにとって最も容易な成果です。複雑なヒト体内環境（in vivo）で特定の細胞タイプを操作するよりも、実験室で免疫細胞を操作する（ex vivo）方が単純に簡単だからです。
このことは、ほぼすべての主要な遺伝子編集企業がそのパイプラインに免疫療法プログラムを持っている理由を説明しています。偶然にも、業界パイプラインの主要な薬剤候補はすべて、使用される遺伝子編集アプローチに関係なく、非ホジキンリンパ腫（NHL）やB細胞性急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）などのCD19悪性腫瘍を治療するために操作された既製品のCAR T細胞です。セレクティスが設計したスマートCAR T細胞はCD22悪性腫瘍を標的としていましたが、このアプローチはCD19抗原にも適用できる可能性があります。
| 開発者 | 薬剤候補 | 遺伝子編集アプローチ | 開発状況 | | --- | --- | --- | --- | | セレクティスとセルビエ | UCART19 | TALEN | 第2相 | | プレシジョン・バイオサイエンシズ（DTIL +11.77%） | PCAR0191 | ARCUS遺伝子編集 | 第1/2相 | | CRISPRセラピューティクス（CRSP 0.68%） | CTX110 | CRISPR-Cas9 | 第1/2相 | | サンガモ・セラピューティクス（SGMO +5.88%）およびギリアド・サイエンシズ（GILD +3.81%） | KITE-037 | ジンクフィンガーヌクレアーゼ | 前臨床 |
データソース：各社ウェブサイト。
これらの企業は、最終的に調節された遺伝子回路を持つ「スマート」免疫療法に目を向けるのでしょうか？特に、このアプローチがサイトカイン放出症候群を軽減または排除し、より持続的な反応を可能にするのであれば、それは必然と思われます。
例えば、セレクティスは、UCART19の第1相試験に参加した7人の患者全員が少なくともグレード1のサイトカイン放出症候群を発症し、それが合併症を引き起こして1人の患者が死亡したと報告しました。7人の患者のうち5人は分子遺伝学的寛解を達成しましたが、1人は再発し（生存中）、1人が死亡しました。公平を期すために言えば、試験に参加した全患者は進行した、高度に前治療されたB-ALLでした。
プレシジョン・バイオサイエンシズは、進行中のPBCAR0191の第1/2相試験で同様の障害に遭遇しています。同社の主要な薬剤候補は、NHLまたはB-ALLの9人の患者に投与されました。3件のサイトカイン放出症候群が報告されましたが、全て管理可能でした。7人が治療に反応し、そのうち2人が完全奏効を達成しましたが、3人は最終的に再発しました。
CRISPRセラピューティクスは最近、最大95人の被験者を登録予定の第1/2相試験でCTX110の患者への投与を開始しましたが、最初の結果は2020年まで利用できません。サンガモ・セラピューティクスとギリアド・サイエンシズの子会社であるカイト・ファーマは、ジンクフィンガーで前進していますが、まだ前臨床開発段階です。
投資家は現在、これらの遺伝子編集株のほとんどに満足しているようです。結局のところ、障害にもかかわらず、現在の世代の細胞医薬品は、選択肢が比較的少ない患者集団において印象的な結果をもたらしています。しかし、今後のデータ発表により、企業間の差が明確になる可能性があります。これにより、スマート免疫療法などの強化された機能への投資の必要性が高まる可能性があります。
細胞医療の分野は始まったばかり
細胞医療には未開発の可能性がたくさんあります。現在、企業は、免疫療法の機能に関する仮説を検証するために設計された操作されたCARやTCRを備えた薬剤候補を開発しています。アプローチが成功を収め、より安全で持続的な反応として測定されるにつれて、さらに成功した療法を見つけるために次の複雑性の層が追加されます。そして、そのサイクルは続きます。
したがって、細胞医療の分野が、より複雑な遺伝子編集を持つスマート免疫療法に目を向けることは避けられないと思われます。まるで、この分野が迅速に操作された免疫細胞と既製品の製造プロセスの必要性を受け入れたのと同じです。とはいえ、セレクティスとその同業他社にとっての当面の焦点は、安定した基盤を構築することであり、その取り組みは始まったばかりです。