免疫療法の驚くべき可能性にもかかわらず、初期段階ではいくつかの顕著な障害がありました。免疫細胞を操作して癌性腫瘍を攻撃させることで、投与後すぐに確固たる結果が得られる可能性がありますが、多くの患者では、急速に変異する腫瘍細胞が新たな防御機構を獲得すると効果が薄れてしまいます。
Cellectis（CLLS +11.39%）は、部分的な解決策を持つと考えています。11月中旬、この遺伝子編集企業は「スマート」免疫療法アプローチの概念実証研究の結果を発表しました。この手法は細胞医療の未来なのでしょうか？
画像提供：Getty Images。
今日、細胞腫瘍学療法は、癌治療としての安全性と有効性を高めるために免疫細胞を遺伝子操作します。T細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）などがあります。これらは、キメラ抗原受容体（CAR）やT細胞受容体（TCR）で操作されることが多く、これにより癌細胞の特定の遺伝子にホーミングして抑制することができます。
現在の世代のCAR T細胞やCAR NK細胞は、最初は腫瘍に対して手ごわい攻撃を仕掛けることができますが、治療反応はすべての患者で持続するわけではありません。それは、癌細胞が変異して異なる増殖遺伝子に依存するようになったり、腫瘍微小環境に免疫細胞を中和する新しい分子を分泌したりするからです。一方、免疫系を過剰に刺激すると、免疫細胞の効力が低下し、サイトカイン放出症候群などの壊滅的な副作用を引き起こす可能性があります。
そのため、Cellectisは腫瘍微小環境の変化に適応できる「スマート」CAR T細胞を設計するに至りました。概念実証研究において、同社は合成生物学の概念を利用して、初期のT細胞の3つの異なる遺伝子の遺伝子回路を再配線しました。
1つの編集により、免疫療法の効力は高まりましたが、オフターゲット毒性を減らすために制御された方法で行われました。他の2つの編集により、CAR T細胞は癌細胞の濃度に比例して腫瘍微小環境内で炎症性タンパク質を分泌する能力を獲得しました。
言い換えれば、スマートCAR T細胞は、最も必要なときにだけ免疫系の他の部分に助けを求めるため、治療の抗腫瘍活性が高まり、本来の免疫細胞が中和される可能性が低くなりました。これにより、細胞医療の最も一般的な（そして致命的となる可能性もある）副作用であり、高濃度の免疫細胞によって引き起こされるサイトカイン放出症候群を引き起こす可能性が低下するはずです。
この研究はマウスで行われたため、安全性と有効性の観察結果をヒトに外挿することはできません。しかし、そこが重要な点ではありません。概念実証は、厳密に制御された遺伝子回路を免疫療法に組み込むという基本的なアイデアが実行可能であることを示しています。これにより、同じ薬剤候補の複数の遺伝子回路を並行して試験し、医薬品開発を加速し、コストを削減することも可能になるかもしれません。それは細胞医療の必然的な未来なのでしょうか？
免疫細胞を操作するには遺伝子編集ツールが必要です。実際、免疫療法は今日の遺伝子編集技術プラットフォームにとって最も簡単な成果です。実験室で免疫細胞を操作する（ex vivo）ことは、人体の複雑な環境で特定の細胞型を操作する（in vivo）よりもはるかに簡単です。
そのため、ほぼすべての主要な遺伝子編集企業がパイプラインに免疫療法プログラムを抱えている理由が説明できます。偶然にも、業界パイプラインの主要な薬剤候補はすべて、使用される遺伝子編集アプローチに関係なく、非ホジキンリンパ腫（NHL）やB細胞急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）などのCD19悪性腫瘍を治療するために操作された既製品のCAR T細胞です。Cellectisが設計したスマートCAR T細胞はCD22悪性腫瘍を標的としていましたが、このアプローチはCD19抗原にも適応可能です。
| 開発者 | 薬剤候補 | 遺伝子編集アプローチ | 開発状況 | | --- | --- | --- | --- | | CellectisおよびServier | UCART19 | TALEN | 第2相 | | Precision BioSciences（DTIL +0.38%） | PCAR0191 | ARCUS遺伝子編集 | 第1/2相 | | CRISPR Therapeutics（CRSP +5.52%） | CTX110 | CRISPR-Cas9 | 第1/2相 | | Sangamo Therapeutics（SGMO +10.88%）および Gilead Sciences（GILD +3.41%） | KITE-037 | ジンクフィンガーヌクレアーゼ | 前臨床 |
データソース：各社ウェブサイト。
これらの企業は、最終的に調節された遺伝子回路を用いた「スマート」免疫療法に転換するのでしょうか？特に、このアプローチがサイトカイン放出症候群を軽減または排除し、より持続的な反応を可能にするのであれば、避けられないように思えます。
例えば、Cellectisは、UCART19の第1相試験に参加した7人の患者全員が少なくともグレード1のサイトカイン放出症候群を発症し、1人の患者の死亡につながる合併症を引き起こしたと報告しています。7人の患者のうち5人が分子学的寛解を達成しましたが、1人は再発（生存中）し、1人は死亡しました。公平を期すために、試験に参加したすべての患者は進行した、高度に前治療を受けたB-ALLでした。
Precision BioSciencesは、進行中のPBCAR0191の第1/2相試験で同様の障害に直面しています。同社の主要な薬剤候補は、NHLまたはB-ALLの9人の患者に投与されました。3例のサイトカイン放出症候群が報告されましたが、すべて管理可能でした。7人が治療に反応し、そのうち2人が完全奏効を達成しましたが、3人が最終的に再発しました。
CRISPR Therapeuticsは最近、CTX110の第1/2相試験で患者への投与を開始しました。この試験は最終的に最大95人を登録する予定ですが、最初の結果は2020年まで利用できません。Sangamo TherapeuticsとGilead Sciencesの子会社であるKite Pharmaは、ジンクフィンガーで前進していますが、まだ前臨床開発段階です。
投資家は現在、これらの遺伝子編集株のほとんどに満足しているようです。結局のところ、障害にもかかわらず、現在の世代の細胞医療は、選択肢が比較的少ない患者集団で印象的な結果を出しています。しかし、今後のデータの読み出しによっては、各社の差が明確になる可能性があります。これにより、スマート免疫療法などの高度な機能への投資の必要性が高まる可能性があります。
細胞医療にはまだ十分に活用されていない可能性がたくさんあります。今日、企業は、免疫療法の機能に関する仮説を検証するために設計された操作されたCARやTCRを用いた薬剤候補を開発しています。アプローチが成功すると、より安全で持続的な反応として測定され、さらに成功した治療法を見つけるために次の複雑性の層が追加されます。そしてそのサイクルは続きます。
したがって、細胞医療の分野が、より複雑な遺伝子編集を伴うスマート免疫療法に移行することは避けられないように思えます。まるで、この分野が操作された免疫細胞や既製品の製造プロセスの必要性をすぐに受け入れたのと同じです。とはいえ、Cellectisとその仲間たちにとって当面の焦点は、安定した基盤を構築することです。そして、その取り組みは始まったばかりです。
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Cellectisはたった今、細胞医療の未来の一端を垣間見せたのか？
免疫療法の驚くべき可能性にもかかわらず、初期段階ではいくつかの顕著な障害がありました。免疫細胞を操作して癌性腫瘍を攻撃させることで、投与後すぐに確固たる結果が得られる可能性がありますが、多くの患者では、急速に変異する腫瘍細胞が新たな防御機構を獲得すると効果が薄れてしまいます。
Cellectis（CLLS +11.39%）は、部分的な解決策を持つと考えています。11月中旬、この遺伝子編集企業は「スマート」免疫療法アプローチの概念実証研究の結果を発表しました。この手法は細胞医療の未来なのでしょうか？
画像提供：Getty Images。
「スマート」免疫療法とは何か？
今日、細胞腫瘍学療法は、癌治療としての安全性と有効性を高めるために免疫細胞を遺伝子操作します。T細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）などがあります。これらは、キメラ抗原受容体（CAR）やT細胞受容体（TCR）で操作されることが多く、これにより癌細胞の特定の遺伝子にホーミングして抑制することができます。
現在の世代のCAR T細胞やCAR NK細胞は、最初は腫瘍に対して手ごわい攻撃を仕掛けることができますが、治療反応はすべての患者で持続するわけではありません。それは、癌細胞が変異して異なる増殖遺伝子に依存するようになったり、腫瘍微小環境に免疫細胞を中和する新しい分子を分泌したりするからです。一方、免疫系を過剰に刺激すると、免疫細胞の効力が低下し、サイトカイン放出症候群などの壊滅的な副作用を引き起こす可能性があります。
そのため、Cellectisは腫瘍微小環境の変化に適応できる「スマート」CAR T細胞を設計するに至りました。概念実証研究において、同社は合成生物学の概念を利用して、初期のT細胞の3つの異なる遺伝子の遺伝子回路を再配線しました。
1つの編集により、免疫療法の効力は高まりましたが、オフターゲット毒性を減らすために制御された方法で行われました。他の2つの編集により、CAR T細胞は癌細胞の濃度に比例して腫瘍微小環境内で炎症性タンパク質を分泌する能力を獲得しました。
言い換えれば、スマートCAR T細胞は、最も必要なときにだけ免疫系の他の部分に助けを求めるため、治療の抗腫瘍活性が高まり、本来の免疫細胞が中和される可能性が低くなりました。これにより、細胞医療の最も一般的な（そして致命的となる可能性もある）副作用であり、高濃度の免疫細胞によって引き起こされるサイトカイン放出症候群を引き起こす可能性が低下するはずです。
この研究はマウスで行われたため、安全性と有効性の観察結果をヒトに外挿することはできません。しかし、そこが重要な点ではありません。概念実証は、厳密に制御された遺伝子回路を免疫療法に組み込むという基本的なアイデアが実行可能であることを示しています。これにより、同じ薬剤候補の複数の遺伝子回路を並行して試験し、医薬品開発を加速し、コストを削減することも可能になるかもしれません。それは細胞医療の必然的な未来なのでしょうか？
画像提供：Getty Images。
これらの遺伝子編集の先駆者たちは「スマート」化に向かうかもしれない
免疫細胞を操作するには遺伝子編集ツールが必要です。実際、免疫療法は今日の遺伝子編集技術プラットフォームにとって最も簡単な成果です。実験室で免疫細胞を操作する（ex vivo）ことは、人体の複雑な環境で特定の細胞型を操作する（in vivo）よりもはるかに簡単です。
そのため、ほぼすべての主要な遺伝子編集企業がパイプラインに免疫療法プログラムを抱えている理由が説明できます。偶然にも、業界パイプラインの主要な薬剤候補はすべて、使用される遺伝子編集アプローチに関係なく、非ホジキンリンパ腫（NHL）やB細胞急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）などのCD19悪性腫瘍を治療するために操作された既製品のCAR T細胞です。Cellectisが設計したスマートCAR T細胞はCD22悪性腫瘍を標的としていましたが、このアプローチはCD19抗原にも適応可能です。
| 開発者 | 薬剤候補 | 遺伝子編集アプローチ | 開発状況 | | --- | --- | --- | --- | | CellectisおよびServier | UCART19 | TALEN | 第2相 | | Precision BioSciences（DTIL +0.38%） | PCAR0191 | ARCUS遺伝子編集 | 第1/2相 | | CRISPR Therapeutics（CRSP +5.52%） | CTX110 | CRISPR-Cas9 | 第1/2相 | | Sangamo Therapeutics（SGMO +10.88%）および Gilead Sciences（GILD +3.41%） | KITE-037 | ジンクフィンガーヌクレアーゼ | 前臨床 |
データソース：各社ウェブサイト。
これらの企業は、最終的に調節された遺伝子回路を用いた「スマート」免疫療法に転換するのでしょうか？特に、このアプローチがサイトカイン放出症候群を軽減または排除し、より持続的な反応を可能にするのであれば、避けられないように思えます。
例えば、Cellectisは、UCART19の第1相試験に参加した7人の患者全員が少なくともグレード1のサイトカイン放出症候群を発症し、1人の患者の死亡につながる合併症を引き起こしたと報告しています。7人の患者のうち5人が分子学的寛解を達成しましたが、1人は再発（生存中）し、1人は死亡しました。公平を期すために、試験に参加したすべての患者は進行した、高度に前治療を受けたB-ALLでした。
Precision BioSciencesは、進行中のPBCAR0191の第1/2相試験で同様の障害に直面しています。同社の主要な薬剤候補は、NHLまたはB-ALLの9人の患者に投与されました。3例のサイトカイン放出症候群が報告されましたが、すべて管理可能でした。7人が治療に反応し、そのうち2人が完全奏効を達成しましたが、3人が最終的に再発しました。
CRISPR Therapeuticsは最近、CTX110の第1/2相試験で患者への投与を開始しました。この試験は最終的に最大95人を登録する予定ですが、最初の結果は2020年まで利用できません。Sangamo TherapeuticsとGilead Sciencesの子会社であるKite Pharmaは、ジンクフィンガーで前進していますが、まだ前臨床開発段階です。
投資家は現在、これらの遺伝子編集株のほとんどに満足しているようです。結局のところ、障害にもかかわらず、現在の世代の細胞医療は、選択肢が比較的少ない患者集団で印象的な結果を出しています。しかし、今後のデータの読み出しによっては、各社の差が明確になる可能性があります。これにより、スマート免疫療法などの高度な機能への投資の必要性が高まる可能性があります。
細胞医療の分野は始まったばかり
細胞医療にはまだ十分に活用されていない可能性がたくさんあります。今日、企業は、免疫療法の機能に関する仮説を検証するために設計された操作されたCARやTCRを用いた薬剤候補を開発しています。アプローチが成功すると、より安全で持続的な反応として測定され、さらに成功した治療法を見つけるために次の複雑性の層が追加されます。そしてそのサイクルは続きます。
したがって、細胞医療の分野が、より複雑な遺伝子編集を伴うスマート免疫療法に移行することは避けられないように思えます。まるで、この分野が操作された免疫細胞や既製品の製造プロセスの必要性をすぐに受け入れたのと同じです。とはいえ、Cellectisとその仲間たちにとって当面の焦点は、安定した基盤を構築することです。そして、その取り組みは始まったばかりです。