儘管免疫療法具有驚人的潛力，但在早期階段仍遇到了一些明顯的障礙。改造免疫細胞以攻擊癌性腫瘤，能在給藥後不久產生顯著效果，但對許多患者而言，一旦快速突變的腫瘤細胞獲得新的防禦機制，效果就會消退。
Cellectis (CLLS +0.95%) 認為它可能找到了部分解決方案。11月中旬，這家基因編輯公司公佈了其「智慧」免疫療法方法的概念驗證研究結果。這項技術會是細胞醫學的未來嗎？
圖片來源：Getty Images。
如今，細胞腫瘤學療法通過基因工程改造免疫細胞，以增強其作為癌症治療的安全性和有效性。這些細胞包括T細胞、自然殺手細胞（NK）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）等。它們通常被改造以帶有嵌合抗原受體（CAR）或T細胞受體（TCR），使其能夠鎖定並抑制癌細胞中的特定基因。
雖然當前一代的CAR-T細胞或CAR-NK細胞最初能夠對腫瘤發動猛烈攻擊，但治療反應對所有患者來說並非持久。這是因為癌細胞會突變以依賴不同的增殖基因，或在腫瘤微環境中分泌新的分子來中和免疫細胞。同時，過度刺激免疫系統會降低免疫細胞的效力，並導致破壞性的副作用，如細胞因子釋放綜合症。
這促使Cellectis設計能夠適應腫瘤微環境變化的「智慧」CAR-T細胞。在一項概念驗證研究中，該公司利用合成生物學概念，重新編程初始T細胞中三個不同基因的遺傳電路。
其中一個編輯使免疫療法更有效，但以可控的方式減少脫靶毒性。另外兩個編輯賦予CAR-T細胞在腫瘤微環境內按癌細胞濃度比例分泌炎症蛋白的能力。
換句話說，智慧CAR-T細胞只在最需要的時候向免疫系統的其他部分求助，從而提高了治療的抗腫瘤活性，並使天然免疫細胞更不容易被中和。這應該會降低引發細胞因子釋放綜合症的可能性，這是細胞醫學最常見（且可能致命）的副作用，由高濃度的免疫細胞引起。
該研究是在小鼠身上進行的，這意味著觀察到的安全性和有效性結果不能推廣到人類。但這不是重點。概念驗證表明，將嚴格控制的遺傳電路工程化到免疫療法中的基本想法是可行的。它甚至可以使同一藥物候選者的多個遺傳電路並行相互測試，從而加快藥物開發並降低成本。這會是細胞醫學不可避免的未來嗎？
改造免疫細胞需要基因編輯工具。事實上，免疫療法是當今基因編輯技術平台最容易實現的目標。在實驗室中改造免疫細胞（體外）比在人體複雜環境中改造特定細胞類型（體內）要簡單得多。
這解釋了為什麼幾乎所有領先的基因編輯公司都在其管線中擁有免疫療法項目。巧合的是，行業管線中的所有主要藥物候選者都是現成的CAR-T細胞，用於治療CD19相關惡性腫瘤，如非霍奇金淋巴瘤（NHL）和B急性淋巴細胞白血病（B-ALL），無論使用何種基因編輯方法。Cellectis設計的智慧CAR-T細胞針對CD22惡性腫瘤，但該方法可以適應CD19抗原。
| 開發者 | 藥物候選者 | 基因編輯方法 | 開發狀態 | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis 和 Servier | UCART19 | TALEN | 二期 | | Precision BioSciences (DTIL +11.77%) | PCAR0191 | ARCUS 基因編輯 | 一/二期 | | CRISPR Therapeutics (CRSP 0.68%) | CTX110 | CRISPR-Cas9 | 一/二期 | | Sangamo Therapeutics (SGMO +5.88%) 和 Gilead Sciences (GILD +3.81%) | KITE-037 | 鋅指核酸酶 | 臨床前 |
數據來源：公司網站。
這些公司最終會轉向帶有調控遺傳電路的「智慧」免疫療法嗎？這似乎是不可避免的，特別是如果該方法能夠減少或消除細胞因子釋放綜合症，並實現更持久的反應。
例如，Cellectis報告稱，參加UCART19一期試驗的所有七名患者都至少經歷了1級細胞因子釋放綜合症，這導致併發症並導致一名患者死亡。七名患者中有五名達到了分子緩解，但一人復發（仍存活），一人死亡。公平地說，所有參與試驗的患者都是晚期、經過大量預處理的B-ALL患者。
Precision BioSciences 在正在進行的一/二期試驗中遇到了類似的障礙，該試驗針對PBCAR0191。該公司的主要藥物候選者已用於九名NHL或B-ALL患者。報告了三例細胞因子釋放綜合症，但都是可控的。七名患者對治療有反應，包括兩名達到完全緩解，但三名最終復發。
CRISPR Therapeutics 最近開始在一/二期試驗中對患者給藥CTX110，該試驗最終將招募多達95人，但初步結果要到2020年才能獲得。Sangamo Therapeutics 和 Kite Pharma（Gilead Sciences的子公司）正在推進鋅指技術，但仍處於臨床前開發階段。
目前，投資者似乎對這些基因編輯股票中的大多數感到滿意。畢竟，儘管存在障礙，當前一代的細胞療法在相對選擇有限的患者群體中正在產生令人印象深刻的結果。但即將到來的數據讀數可能很容易區分各家公司。這可能會增加對增強能力（如智慧免疫療法）進行投資的需求。
細胞醫學有大量的未開發潛力。如今，公司正在開發帶有工程改造的CAR和TCR的藥物候選者，旨在測試關於免疫療法功能的假設。隨著方法取得成功（以更安全、更持久的反應來衡量），下一層次的複雜性將被添加，以尋找更成功的療法。而這個循環將會繼續。
因此，細胞醫學領域似乎不可避免地會轉向具有更複雜基因編輯的智慧免疫療法，就像該領域迅速接受了對工程改造免疫細胞和現成製造工藝的需求一樣。也就是說，Cellectis及其同行當前的重點是建立穩定的基礎——而這些努力才剛剛開始。
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Cellectis 是否剛揭示了細胞醫學的未來面貌？
儘管免疫療法具有驚人的潛力，但在早期階段仍遇到了一些明顯的障礙。改造免疫細胞以攻擊癌性腫瘤，能在給藥後不久產生顯著效果，但對許多患者而言，一旦快速突變的腫瘤細胞獲得新的防禦機制，效果就會消退。
Cellectis (CLLS +0.95%) 認為它可能找到了部分解決方案。11月中旬，這家基因編輯公司公佈了其「智慧」免疫療法方法的概念驗證研究結果。這項技術會是細胞醫學的未來嗎？
圖片來源：Getty Images。
什麼是「智慧」免疫療法？
如今，細胞腫瘤學療法通過基因工程改造免疫細胞，以增強其作為癌症治療的安全性和有效性。這些細胞包括T細胞、自然殺手細胞（NK）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）等。它們通常被改造以帶有嵌合抗原受體（CAR）或T細胞受體（TCR），使其能夠鎖定並抑制癌細胞中的特定基因。
雖然當前一代的CAR-T細胞或CAR-NK細胞最初能夠對腫瘤發動猛烈攻擊，但治療反應對所有患者來說並非持久。這是因為癌細胞會突變以依賴不同的增殖基因，或在腫瘤微環境中分泌新的分子來中和免疫細胞。同時，過度刺激免疫系統會降低免疫細胞的效力，並導致破壞性的副作用，如細胞因子釋放綜合症。
這促使Cellectis設計能夠適應腫瘤微環境變化的「智慧」CAR-T細胞。在一項概念驗證研究中，該公司利用合成生物學概念，重新編程初始T細胞中三個不同基因的遺傳電路。
其中一個編輯使免疫療法更有效，但以可控的方式減少脫靶毒性。另外兩個編輯賦予CAR-T細胞在腫瘤微環境內按癌細胞濃度比例分泌炎症蛋白的能力。
換句話說，智慧CAR-T細胞只在最需要的時候向免疫系統的其他部分求助，從而提高了治療的抗腫瘤活性，並使天然免疫細胞更不容易被中和。這應該會降低引發細胞因子釋放綜合症的可能性，這是細胞醫學最常見（且可能致命）的副作用，由高濃度的免疫細胞引起。
該研究是在小鼠身上進行的，這意味著觀察到的安全性和有效性結果不能推廣到人類。但這不是重點。概念驗證表明，將嚴格控制的遺傳電路工程化到免疫療法中的基本想法是可行的。它甚至可以使同一藥物候選者的多個遺傳電路並行相互測試，從而加快藥物開發並降低成本。這會是細胞醫學不可避免的未來嗎？
圖片來源：Getty Images。
這些基因編輯先驅可能會走向「智慧」
改造免疫細胞需要基因編輯工具。事實上，免疫療法是當今基因編輯技術平台最容易實現的目標。在實驗室中改造免疫細胞（體外）比在人體複雜環境中改造特定細胞類型（體內）要簡單得多。
這解釋了為什麼幾乎所有領先的基因編輯公司都在其管線中擁有免疫療法項目。巧合的是，行業管線中的所有主要藥物候選者都是現成的CAR-T細胞，用於治療CD19相關惡性腫瘤，如非霍奇金淋巴瘤（NHL）和B急性淋巴細胞白血病（B-ALL），無論使用何種基因編輯方法。Cellectis設計的智慧CAR-T細胞針對CD22惡性腫瘤，但該方法可以適應CD19抗原。
| 開發者 | 藥物候選者 | 基因編輯方法 | 開發狀態 | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis 和 Servier | UCART19 | TALEN | 二期 | | Precision BioSciences (DTIL +11.77%) | PCAR0191 | ARCUS 基因編輯 | 一/二期 | | CRISPR Therapeutics (CRSP 0.68%) | CTX110 | CRISPR-Cas9 | 一/二期 | | Sangamo Therapeutics (SGMO +5.88%) 和 Gilead Sciences (GILD +3.81%) | KITE-037 | 鋅指核酸酶 | 臨床前 |
數據來源：公司網站。
這些公司最終會轉向帶有調控遺傳電路的「智慧」免疫療法嗎？這似乎是不可避免的，特別是如果該方法能夠減少或消除細胞因子釋放綜合症，並實現更持久的反應。
例如，Cellectis報告稱，參加UCART19一期試驗的所有七名患者都至少經歷了1級細胞因子釋放綜合症，這導致併發症並導致一名患者死亡。七名患者中有五名達到了分子緩解，但一人復發（仍存活），一人死亡。公平地說，所有參與試驗的患者都是晚期、經過大量預處理的B-ALL患者。
Precision BioSciences 在正在進行的一/二期試驗中遇到了類似的障礙，該試驗針對PBCAR0191。該公司的主要藥物候選者已用於九名NHL或B-ALL患者。報告了三例細胞因子釋放綜合症，但都是可控的。七名患者對治療有反應，包括兩名達到完全緩解，但三名最終復發。
CRISPR Therapeutics 最近開始在一/二期試驗中對患者給藥CTX110，該試驗最終將招募多達95人，但初步結果要到2020年才能獲得。Sangamo Therapeutics 和 Kite Pharma（Gilead Sciences的子公司）正在推進鋅指技術，但仍處於臨床前開發階段。
目前，投資者似乎對這些基因編輯股票中的大多數感到滿意。畢竟，儘管存在障礙，當前一代的細胞療法在相對選擇有限的患者群體中正在產生令人印象深刻的結果。但即將到來的數據讀數可能很容易區分各家公司。這可能會增加對增強能力（如智慧免疫療法）進行投資的需求。
細胞醫學領域才剛剛起步
細胞醫學有大量的未開發潛力。如今，公司正在開發帶有工程改造的CAR和TCR的藥物候選者，旨在測試關於免疫療法功能的假設。隨著方法取得成功（以更安全、更持久的反應來衡量），下一層次的複雜性將被添加，以尋找更成功的療法。而這個循環將會繼續。
因此，細胞醫學領域似乎不可避免地會轉向具有更複雜基因編輯的智慧免疫療法，就像該領域迅速接受了對工程改造免疫細胞和現成製造工藝的需求一樣。也就是說，Cellectis及其同行當前的重點是建立穩定的基礎——而這些努力才剛剛開始。