對於免疫療法的所有驚人潛力，早期階段確實存在一些顯著的障礙。工程化免疫細胞以攻擊癌性腫瘤，在給藥後不久可產生穩固的結果，但對許多患者而言，一旦快速突變的腫瘤細胞獲得新的防禦機制，療效便會消退。
Cellectis（CLLS +11.39%）認為其可能找到了部分解決方案。11月中旬，這家基因編輯公司發表了一項關於其「智慧型」免疫療法方法的概念驗證研究結果。這項技術會是細胞醫學的未來嗎？
圖片來源：Getty Images。
如今，細胞腫瘤學療法透過基因工程改造免疫細胞，以增強其作為癌症治療的安全性與效力。這些細胞包括T細胞、自然殺手（NK）細胞、腫瘤浸潤淋巴球（TIL）等。它們通常被設計帶有嵌合抗原受體（CAR）或T細胞受體（TCR），使其能夠鎖定並抑制癌細胞中的特定基因。
雖然第一代的CAR T細胞或CAR NK細胞起初能夠對腫瘤發動猛烈攻擊，但治療反應對所有患者來說並非持久有效。這是因為癌細胞會突變，轉而依賴不同的增殖基因，或分泌新的分子進入腫瘤微環境，使免疫細胞失效。同時，過度刺激免疫系統可能降低免疫細胞的效力，並導致毀滅性的副作用，如細胞因子釋放症候群。
這促使Cellectis設計出能夠適應腫瘤微環境變化的「智慧型」CAR T細胞。在一項概念驗證研究中，該公司利用合成生物學概念，重新連接初始T細胞中三個不同基因的遺傳電路。
其中一項編輯使免疫療法效力更強，但以可控的方式來減少脫靶毒性。另外兩項編輯賦予CAR T細胞在腫瘤微環境內分泌發炎蛋白質的能力，且分泌量與癌細胞濃度成比例。
換句話說，智慧型CAR T細胞只在最需要的時候才向免疫系統的其餘部分求助，這增加了治療的抗腫瘤活性，並使天然免疫細胞更不容易失效。這應能降低引發細胞因子釋放症候群的可能性，這是細胞醫學最常見（且可能致命）的副作用，由高濃度的免疫細胞引起。
該研究在小鼠身上進行，因此安全性和效力的觀察結果無法推論到人類身上。但這並非重點。概念驗證表明，將嚴格控制的遺傳電路設計到免疫療法中的基本想法是可行的。它甚至可能允許同一藥物候選物的多個遺傳電路並行相互測試，從而加速藥物開發並降低成本。這會是細胞醫學不可避免的未來嗎？
工程化免疫細胞需要基因編輯工具。事實上，免疫療法是當今基因編輯技術平台最容易實現的目標。在實驗室（離體）中工程化免疫細胞，遠比在人體複雜環境中（體內）工程化特定細胞類型要容易得多。
這解釋了為何幾乎所有領先的基因編輯公司在其管線中都有免疫療法項目。巧合的是，無論使用何種基因編輯方法，業界管線中的所有領先藥物候選物都是現成的CAR T細胞，旨在治療CD19惡性腫瘤，如非何杰金氏淋巴瘤（NHL）和B細胞急性淋巴性白血病（B-ALL）。Cellectis設計的智慧型CAR T細胞針對的是CD22惡性腫瘤，但該方法也可應用於CD19抗原。
| 開發商 | 藥物候選物 | 基因編輯方法 | 開發狀態 | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis 和 Servier | UCART19 | TALEN | 第二期 | | Precision BioSciences（DTIL +0.38%） | PCAR0191 | ARCUS 基因編輯 | 第一/二期 | | CRISPR Therapeutics（CRSP +5.52%） | CTX110 | CRISPR-Cas9 | 第一/二期 | | Sangamo Therapeutics（SGMO +10.88%）和 Gilead Sciences（GILD +3.41%） | KITE-037 | 鋅指核酸酶 | 臨床前 |
資料來源：公司網站。
這些公司最終是否會轉向帶有調控遺傳電路的「智慧型」免疫療法？這似乎無可避免，特別是在該方法能夠減少或消除細胞因子釋放症候群，並實現更持久反應的情況下。
例如，Cellectis報告稱，所有七名參與UCART19第一期試驗的患者均出現至少一級細胞因子釋放症候群，這導致併發症並造成一名患者死亡。七名患者中有五名達到分子學緩解，但其中一人復發（仍存活），一人死亡。公平地說，所有參與試驗的患者均患有晚期且經過大量預處理的B-ALL。
Precision BioSciences在正在進行的PBCAR0191第一/二期試驗中遇到了類似障礙。該公司的領先藥物候選物已用於九名患有NHL或B-ALL的患者。報告了三例細胞因子釋放症候群，但均可控制。七人對治療有反應，其中包括兩名達到完全緩解，但三人最終復發。
CRISPR Therapeutics最近開始在一項第一/二期試驗中對患者給藥CTX110，該試驗最終將招募多達95人，但初步結果要到2020年才能獲得。Sangamo Therapeutics和Kite Pharma（Gilead Sciences的子公司）正在大力推進鋅指技術，但仍處於臨床前開發階段。
投資者目前似乎對這些基因編輯股的表現感到滿意。畢竟，儘管存在障礙，第一代的細胞療法在選擇相對較少的患者群體中仍取得了令人印象深刻的結果。但即將到來的數據讀出可能輕易區分各家公司。這可能增加對增強能力的投資需求，例如智慧型免疫療法。
細胞醫學具有大量未開發的潛力。如今，公司正在開發帶有工程化CAR和TCR的藥物候選物，旨在測試關於免疫療法治療功能的假設。隨著方法獲得成功（表現為更安全、更持久的反應），下一層次的複雜性將被加入，以尋求更成功的療法。這個循環將持續下去。
因此，細胞醫學領域轉向具有更複雜基因編輯的智慧型免疫療法似乎無可避免，就像該領域迅速接受了工程化免疫細胞和現成製造流程的需求一樣。也就是說，Cellectis及其同業目前的當務之急是建立穩固的基礎——而這些努力才剛剛開始。
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Cellectis 是否剛揭示了細胞醫學的未來？
對於免疫療法的所有驚人潛力，早期階段確實存在一些顯著的障礙。工程化免疫細胞以攻擊癌性腫瘤，在給藥後不久可產生穩固的結果，但對許多患者而言，一旦快速突變的腫瘤細胞獲得新的防禦機制，療效便會消退。
Cellectis（CLLS +11.39%）認為其可能找到了部分解決方案。11月中旬，這家基因編輯公司發表了一項關於其「智慧型」免疫療法方法的概念驗證研究結果。這項技術會是細胞醫學的未來嗎？
圖片來源：Getty Images。
什麼是「智慧型」免疫療法？
如今，細胞腫瘤學療法透過基因工程改造免疫細胞，以增強其作為癌症治療的安全性與效力。這些細胞包括T細胞、自然殺手（NK）細胞、腫瘤浸潤淋巴球（TIL）等。它們通常被設計帶有嵌合抗原受體（CAR）或T細胞受體（TCR），使其能夠鎖定並抑制癌細胞中的特定基因。
雖然第一代的CAR T細胞或CAR NK細胞起初能夠對腫瘤發動猛烈攻擊，但治療反應對所有患者來說並非持久有效。這是因為癌細胞會突變，轉而依賴不同的增殖基因，或分泌新的分子進入腫瘤微環境，使免疫細胞失效。同時，過度刺激免疫系統可能降低免疫細胞的效力，並導致毀滅性的副作用，如細胞因子釋放症候群。
這促使Cellectis設計出能夠適應腫瘤微環境變化的「智慧型」CAR T細胞。在一項概念驗證研究中，該公司利用合成生物學概念，重新連接初始T細胞中三個不同基因的遺傳電路。
其中一項編輯使免疫療法效力更強，但以可控的方式來減少脫靶毒性。另外兩項編輯賦予CAR T細胞在腫瘤微環境內分泌發炎蛋白質的能力，且分泌量與癌細胞濃度成比例。
換句話說，智慧型CAR T細胞只在最需要的時候才向免疫系統的其餘部分求助，這增加了治療的抗腫瘤活性，並使天然免疫細胞更不容易失效。這應能降低引發細胞因子釋放症候群的可能性，這是細胞醫學最常見（且可能致命）的副作用，由高濃度的免疫細胞引起。
該研究在小鼠身上進行，因此安全性和效力的觀察結果無法推論到人類身上。但這並非重點。概念驗證表明，將嚴格控制的遺傳電路設計到免疫療法中的基本想法是可行的。它甚至可能允許同一藥物候選物的多個遺傳電路並行相互測試，從而加速藥物開發並降低成本。這會是細胞醫學不可避免的未來嗎？
圖片來源：Getty Images。
這些基因編輯先驅可能走向「智慧型」
工程化免疫細胞需要基因編輯工具。事實上，免疫療法是當今基因編輯技術平台最容易實現的目標。在實驗室（離體）中工程化免疫細胞，遠比在人體複雜環境中（體內）工程化特定細胞類型要容易得多。
這解釋了為何幾乎所有領先的基因編輯公司在其管線中都有免疫療法項目。巧合的是，無論使用何種基因編輯方法，業界管線中的所有領先藥物候選物都是現成的CAR T細胞，旨在治療CD19惡性腫瘤，如非何杰金氏淋巴瘤（NHL）和B細胞急性淋巴性白血病（B-ALL）。Cellectis設計的智慧型CAR T細胞針對的是CD22惡性腫瘤，但該方法也可應用於CD19抗原。
| 開發商 | 藥物候選物 | 基因編輯方法 | 開發狀態 | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis 和 Servier | UCART19 | TALEN | 第二期 | | Precision BioSciences（DTIL +0.38%） | PCAR0191 | ARCUS 基因編輯 | 第一/二期 | | CRISPR Therapeutics（CRSP +5.52%） | CTX110 | CRISPR-Cas9 | 第一/二期 | | Sangamo Therapeutics（SGMO +10.88%）和 Gilead Sciences（GILD +3.41%） | KITE-037 | 鋅指核酸酶 | 臨床前 |
資料來源：公司網站。
這些公司最終是否會轉向帶有調控遺傳電路的「智慧型」免疫療法？這似乎無可避免，特別是在該方法能夠減少或消除細胞因子釋放症候群，並實現更持久反應的情況下。
例如，Cellectis報告稱，所有七名參與UCART19第一期試驗的患者均出現至少一級細胞因子釋放症候群，這導致併發症並造成一名患者死亡。七名患者中有五名達到分子學緩解，但其中一人復發（仍存活），一人死亡。公平地說，所有參與試驗的患者均患有晚期且經過大量預處理的B-ALL。
Precision BioSciences在正在進行的PBCAR0191第一/二期試驗中遇到了類似障礙。該公司的領先藥物候選物已用於九名患有NHL或B-ALL的患者。報告了三例細胞因子釋放症候群，但均可控制。七人對治療有反應，其中包括兩名達到完全緩解，但三人最終復發。
CRISPR Therapeutics最近開始在一項第一/二期試驗中對患者給藥CTX110，該試驗最終將招募多達95人，但初步結果要到2020年才能獲得。Sangamo Therapeutics和Kite Pharma（Gilead Sciences的子公司）正在大力推進鋅指技術，但仍處於臨床前開發階段。
投資者目前似乎對這些基因編輯股的表現感到滿意。畢竟，儘管存在障礙，第一代的細胞療法在選擇相對較少的患者群體中仍取得了令人印象深刻的結果。但即將到來的數據讀出可能輕易區分各家公司。這可能增加對增強能力的投資需求，例如智慧型免疫療法。
細胞醫學領域才剛剛起步
細胞醫學具有大量未開發的潛力。如今，公司正在開發帶有工程化CAR和TCR的藥物候選物，旨在測試關於免疫療法治療功能的假設。隨著方法獲得成功（表現為更安全、更持久的反應），下一層次的複雜性將被加入，以尋求更成功的療法。這個循環將持續下去。
因此，細胞醫學領域轉向具有更複雜基因編輯的智慧型免疫療法似乎無可避免，就像該領域迅速接受了工程化免疫細胞和現成製造流程的需求一樣。也就是說，Cellectis及其同業目前的當務之急是建立穩固的基礎——而這些努力才剛剛開始。