Liệu Cellectis vừa mang đến một cái nhìn thoáng qua về tương lai của y học tế bào?

Mặc dù liệu pháp miễn dịch có tiềm năng kỳ diệu, nhưng vẫn có một số trở ngại đáng chú ý trong giai đoạn đầu. Việc thiết kế tế bào miễn dịch để tấn công khối u ung thư có thể mang lại kết quả vững chắc ngay sau khi dùng một liều, nhưng đối với nhiều bệnh nhân, tác dụng này sẽ mất dần khi các tế bào khối u đột biến nhanh chóng có được cơ chế phòng vệ mới.

Cellectis (CLLS +11.39%) cho rằng mình có thể có một giải pháp một phần. Vào giữa tháng 11, công ty chỉnh sửa gen này đã công bố kết quả từ một nghiên cứu chứng minh khái niệm cho phương pháp liệu pháp miễn dịch "thông minh" của mình. Liệu kỹ thuật này có phải là tương lai của y học tế bào?

Nguồn hình ảnh: Getty Images.

Liệu pháp miễn dịch "thông minh" là gì?

Ngày nay, các liệu pháp tế bào ung thư học thiết kế tế bào miễn dịch bằng kỹ thuật di truyền để tăng cường độ an toàn và hiệu quả của chúng như một phương pháp điều trị ung thư. Có tế bào T, tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK), tế bào lympho thâm nhập khối u (TIL) và các loại khác. Chúng thường được thiết kế với các thụ thể kháng nguyên dạng khảm (CAR) hoặc thụ thể tế bào T (TCR), cho phép chúng xác định vị trí và ức chế các gen cụ thể trong tế bào ung thư.

Mặc dù các tế bào CAR T hoặc CAR NK thế hệ hiện tại có khả năng tấn công mạnh mẽ vào khối u lúc đầu, nhưng đáp ứng điều trị không bền vững cho tất cả bệnh nhân. Đó là vì các tế bào ung thư đột biến để phụ thuộc vào các gen tăng sinh khác nhau, hoặc tiết ra các phân tử mới vào môi trường vi mô khối u để vô hiệu hóa các tế bào miễn dịch. Trong khi đó, kích thích quá mức hệ thống miễn dịch có thể làm giảm sức mạnh của các tế bào miễn dịch và dẫn đến các tác dụng phụ nghiêm trọng, chẳng hạn như hội chứng giải phóng cytokine.

Điều đó đã thúc đẩy Cellectis thiết kế các tế bào CAR T "thông minh" có khả năng thích ứng với những thay đổi trong môi trường vi mô khối u. Trong một nghiên cứu chứng minh khái niệm, công ty đã sử dụng các khái niệm sinh học tổng hợp để nối lại các mạch di truyền ở ba gen khác nhau của tế bào T ban đầu.

Một lần chỉnh sửa làm cho liệu pháp miễn dịch mạnh hơn, nhưng theo cách có kiểm soát để giảm độc tính ngoài mục tiêu. Hai lần chỉnh sửa còn lại giúp tế bào CAR T có khả năng tiết ra các protein gây viêm bên trong môi trường vi mô khối u tương ứng với nồng độ tế bào ung thư.

Nói cách khác, các tế bào CAR T thông minh chỉ yêu cầu sự giúp đỡ từ phần còn lại của hệ thống miễn dịch khi cần nhất, điều này làm tăng hoạt động chống khối u của điều trị và khiến các tế bào miễn dịch bản địa ít có khả năng bị vô hiệu hóa. Điều này sẽ làm giảm khả năng kích hoạt hội chứng giải phóng cytokine, tác dụng phụ phổ biến nhất (và có khả năng gây tử vong) của thuốc tế bào, nguyên nhân là do nồng độ cao của các tế bào miễn dịch.

Nghiên cứu được thực hiện trên chuột, có nghĩa là các quan sát về độ an toàn và hiệu quả không thể ngoại suy cho con người. Nhưng đó không phải là vấn đề. Bằng chứng khái niệm cho thấy ý tưởng cơ bản về việc thiết kế các mạch di truyền được kiểm soát chặt chẽ vào các liệu pháp miễn dịch là khả thi. Nó thậm chí có thể cho phép nhiều mạch di truyền của cùng một ứng cử viên thuốc được thử nghiệm song song với nhau, đẩy nhanh quá trình phát triển thuốc và giảm chi phí. Liệu đó có phải là tương lai tất yếu của y học tế bào?

Nguồn hình ảnh: Getty Images.

Những người tiên phong chỉnh sửa gen này có thể trở nên "thông minh"

Các công cụ chỉnh sửa gen là cần thiết để thiết kế tế bào miễn dịch. Trên thực tế, các liệu pháp miễn dịch là trái cây thấp nhất đối với các nền tảng công nghệ chỉnh sửa gen hiện nay. Việc thiết kế tế bào miễn dịch trong phòng thí nghiệm (ex vivo) đơn giản hơn nhiều so với việc thiết kế các loại tế bào cụ thể trong môi trường phức tạp của cơ thể con người (in vivo).

Điều đó giải thích tại sao hầu hết mọi công ty chỉnh sửa gen hàng đầu đều có các chương trình liệu pháp miễn dịch trong danh mục đầu tư của mình. Thật trùng hợp, tất cả các ứng cử viên thuốc hàng đầu trong danh mục đầu tư của ngành đều là các tế bào CAR T có sẵn được thiết kế để điều trị các khối u ác tính CD19 như u lympho không Hodgkin (NHL) và bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính B (B-ALL), bất kể phương pháp chỉnh sửa gen được sử dụng là gì. Các tế bào CAR T thông minh do Cellectis thiết kế nhắm mục tiêu vào các khối u ác tính CD22, nhưng phương pháp này có thể được điều chỉnh cho kháng nguyên CD19.

| Nhà phát triển | Ứng cử viên thuốc | Phương pháp chỉnh sửa gen | Tình trạng phát triển | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis và Servier | UCART19 | TALEN | Giai đoạn 2 | | Precision BioSciences (DTIL +0.38%) | PCAR0191 | Chỉnh sửa gen ARCUS | Giai đoạn 1/2 | | CRISPR Therapeutics (CRSP +5.52%) | CTX110 | CRISPR-Cas9 | Giai đoạn 1/2 | | Sangamo Therapeutics (SGMO +10.88%) và Gilead Sciences (GILD +3.41%) | KITE-037 | Nuclease ngón tay kẽm | Tiền lâm sàng |

Nguồn dữ liệu: Trang web của các công ty.

Liệu những công ty này cuối cùng có chuyển sang các liệu pháp miễn dịch "thông minh" với các mạch di truyền được điều chỉnh? Điều đó có vẻ tất yếu, đặc biệt nếu phương pháp này có thể giảm hoặc loại bỏ hội chứng giải phóng cytokine và cho phép các đáp ứng bền vững hơn.

Ví dụ, Cellectis báo cáo rằng tất cả bảy bệnh nhân tham gia thử nghiệm giai đoạn 1 của UCART19 đều bị hội chứng giải phóng cytokine ít nhất cấp độ 1, gây ra các biến chứng dẫn đến cái chết của một bệnh nhân. Năm trong số bảy bệnh nhân đạt được thuyên giảm phân tử, nhưng một người tái phát (và vẫn còn sống) và một người đã chết. Công bằng mà nói, tất cả bệnh nhân tham gia thử nghiệm đều mắc B-ALL tiến triển, đã được điều trị trước đó nặng nề.

Precision BioSciences đã gặp phải những trở ngại tương tự trong một thử nghiệm giai đoạn 1/2 đang diễn ra của PBCAR0191. Ứng cử viên thuốc chính của công ty đã được dùng cho chín bệnh nhân mắc NHL hoặc B-ALL. Ba trường hợp hội chứng giải phóng cytokine đã được báo cáo, nhưng tất cả đều có thể kiểm soát được. Bảy người đáp ứng với điều trị, bao gồm hai người đạt được đáp ứng hoàn toàn, nhưng ba người cuối cùng đã tái phát.

CRISPR Therapeutics gần đây đã bắt đầu dùng thuốc cho bệnh nhân với CTX110 trong một thử nghiệm giai đoạn 1/2 mà cuối cùng sẽ tuyển chọn tới 95 cá nhân, nhưng kết quả ban đầu sẽ không có cho đến năm 2020. Sangamo Therapeutics và Kite Pharma, một công ty con của Gilead Sciences, đang tiến hành với ngón tay kẽm, nhưng vẫn đang trong giai đoạn phát triển tiền lâm sàng.

Các nhà đầu tư dường như hài lòng với hầu hết các cổ phiếu chỉnh sửa gen này ngay bây giờ. Xét cho cùng, bất chấp những trở ngại, các loại thuốc tế bào thế hệ hiện tại đang mang lại kết quả ấn tượng ở những nhóm bệnh nhân có tương đối ít lựa chọn. Nhưng các công bố dữ liệu sắp tới có thể dễ dàng phân hóa nhóm. Điều đó có thể làm tăng nhu cầu đầu tư vào các khả năng nâng cao, chẳng hạn như liệu pháp miễn dịch thông minh.

Lĩnh vực y học tế bào chỉ mới bắt đầu

Có rất nhiều tiềm năng chưa được khai thác trong y học tế bào. Ngày nay, các công ty đang phát triển các ứng cử viên thuốc với CAR và TCR được thiết kế để kiểm tra các giả thuyết về chức năng của các liệu pháp miễn dịch. Khi các phương pháp đạt được thành công, được đo bằng các đáp ứng an toàn hơn và bền vững hơn, lớp phức tạp tiếp theo sẽ được thêm vào nhằm tìm kiếm các liệu pháp thành công hơn nữa. Và chu kỳ sẽ tiếp tục.

Do đó, có vẻ như tất yếu rằng lĩnh vực y học tế bào sẽ chuyển sang các liệu pháp miễn dịch thông minh với các chỉnh sửa gen phức tạp hơn, giống như lĩnh vực này đã nhanh chóng chấp nhận nhu cầu về các tế bào miễn dịch được thiết kế và quy trình sản xuất có sẵn. Tuy nhiên, trọng tâm trước mắt của Cellectis và các công ty cùng ngành là xây dựng một nền tảng ổn định -- và những nỗ lực đó chỉ mới bắt đầu.