Дала ли компания Cellectis только что проблеск будущего клеточной медицины?

Для всего чудесного потенциала иммунотерапии на ранних этапах возникло несколько заметных препятствий. Инженерия иммунных клеток для атаки на раковые опухоли может дать ощутимые результаты вскоре после введения дозы, но для многих пациентов эффект исчезает, как только быстро мутирующие опухолевые клетки приобретают новые механизмы защиты.

Cellectis (CLLS +11,39%) считает, что у него может быть частичное решение. В середине ноября компания по редактированию генов опубликовала результаты концептуального исследования своего "умного" подхода к иммунотерапии. Является ли эта техника будущим клеточной медицины?

Источник изображения: Getty Images.

Что такое "умные" иммунотерапии?

Сегодня клеточные онкологические терапии генетически модифицируют иммунные клетки для повышения их безопасности и эффективности в качестве лечения рака. Существуют Т-клетки, естественные клетки-киллеры (NK), опухолевые инфильтрирующие лимфоциты (TIL) и другие. Их часто модифицируют с помощью химерных антигенных рецепторов (CAR) или Т-клеточных рецепторов (TCR), которые позволяют им нацеливаться и подавлять определенные гены в раковых клетках.

Хотя современные CAR-T-клетки или CAR-NK-клетки способны сначала наносить мощные атаки на опухоли, ответы на лечение не являются устойчивыми для всех пациентов. Это происходит потому, что раковые клетки мутируют, чтобы полагаться на другие гены пролиферации, или выделяют новые молекулы в микроокружение опухоли, которые нейтрализуют иммунные клетки. Между тем, чрезмерная стимуляция иммунной системы может снизить эффективность иммунных клеток и привести к разрушительным побочным эффектам, таким как синдром высвобождения цитокинов.

Это побудило Cellectis разработать "умные" CAR-T-клетки, способные адаптироваться к изменениям в микроокружении опухоли. В концептуальном исследовании компания использовала концепции синтетической биологии для перепрограммирования генетических цепей в трех различных генах исходных Т-клеток.

Одна правка сделала иммунотерапию более эффективной, но контролируемым образом, чтобы уменьшить нецелевую токсичность. Две другие правки наделили CAR-T-клетки способностью выделять воспалительные белки внутри микроокружения опухоли пропорционально концентрации раковых клеток.

Другими словами, умные CAR-T-клетки просили помощи у остальной иммунной системы только тогда, когда это было наиболее необходимо, что увеличивало противоопухолевую активность лечения и делало собственные иммунные клетки менее склонными к нейтрализации. Это должно снизить вероятность возникновения синдрома высвобождения цитокинов, самого распространенного (и потенциально смертельного) побочного эффекта клеточных препаратов, который вызывается высокой концентрацией иммунных клеток.

Исследование проводилось на мышах, что означает, что наблюдения за безопасностью и эффективностью нельзя экстраполировать на людей. Но в этом и не было смысла. Концептуальное исследование демонстрирует, что основная идея инженерии строго контролируемых генетических цепей в иммунотерапиях осуществима. Это даже может позволить тестировать несколько генетических цепей одного и того же кандидата в препараты параллельно друг против друга, ускоряя разработку лекарств и снижая затраты. Является ли это неизбежным будущим клеточной медицины?

Источник изображения: Getty Images.

Эти пионеры редактирования генов могут стать "умными"

Для модификации иммунных клеток требуются инструменты редактирования генов. Фактически, иммунотерапия является сегодня самым легким плодом для технологических платформ редактирования генов. Проще модифицировать иммунные клетки в лаборатории (ex vivo), чем модифицировать определенные типы клеток в сложной среде человеческого организма (in vivo).

Это объясняет, почему почти каждая ведущая компания по редактированию генов имеет программы иммунотерапии в своем портфеле. По совпадению, все ведущие кандидаты в препараты в отраслевом портфеле являются готовыми CAR-T-клетками, разработанными для лечения CD19-злокачественных новообразований, таких как неходжкинская лимфома (НХЛ) и В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (В-ОЛЛ), независимо от используемого подхода к редактированию генов. Умные CAR-T-клетки, разработанные Cellectis, были нацелены на CD22-злокачественные новообразования, но этот подход можно адаптировать для CD19-антигена.

| Разработчик(и) | Кандидат в препараты | Подход к редактированию генов | Статус разработки | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis и Servier | UCART19 | TALEN | Фаза 2 | | Precision BioSciences (DTIL +0,38%)  | PCAR0191 | ARCUS редактирование генов | Фаза 1/2 | | CRISPR Therapeutics (CRSP +5,52%) | CTX110 | CRISPR-Cas9 | Фаза 1/2 | | Sangamo Therapeutics (SGMO +10,88%) и Gilead Sciences (GILD +3,41%)  | KITE-037 | Цинк-пальцевая нуклеаза | Доклинические исследования |

Источник данных: Веб-сайты компаний.

Перейдут ли эти компании в конечном итоге к "умным" иммунотерапиям с регулируемыми генетическими цепями? Это кажется неизбежным, особенно если подход может уменьшить или устранить синдром высвобождения цитокинов и обеспечить более длительные ответы.

Например, Cellectis сообщила, что все семь пациентов, принимавших участие в испытании фазы 1 UCART19, страдали по крайней мере от синдрома высвобождения цитокинов 1 степени, что вызвало осложнения, приведшие к смерти одного пациента. Пятеро из семи пациентов достигли молекулярной ремиссии, но у одного случился рецидив (и он остался жив) и один умер. Справедливости ради, все пациенты, принимавшие участие в испытании, имели запущенный, интенсивно предлеченный В-ОЛЛ.

Precision BioSciences столкнулась с аналогичными препятствиями в продолжающемся испытании фазы 1/2 PBCAR0191. Ведущий кандидат в препараты компании был введен девяти пациентам с НХЛ или В-ОЛЛ. Было зарегистрировано три случая синдрома высвобождения цитокинов, но все они поддавались контролю. Семеро ответили на лечение, включая двоих, достигших полного ответа, но у троих в конечном итоге случился рецидив.

CRISPR Therapeutics недавно начала вводить дозы CTX110 пациентам в испытании фазы 1/2, в которое в конечном итоге будет включено до 95 человек, но первоначальные результаты будут доступны не ранее 2020 года. Sangamo Therapeutics и Kite Pharma, дочерняя компания Gilead Sciences, продолжают работать с цинковыми пальцами, но все еще находятся на стадии доклинических разработок.

Инвесторы, похоже, довольны большинством этих акций компаний, занимающихся редактированием генов, прямо сейчас. В конце концов, несмотря на препятствия, современные клеточные препараты показывают впечатляющие результаты в группах пациентов с относительно небольшим выбором. Но предстоящие публикации данных могут легко дифференцировать группу. Это может увеличить необходимость инвестировать в расширенные возможности, такие как умные иммунотерапии.

Область клеточной медицины только начинается

В клеточной медицине существует огромный неиспользованный потенциал. Сегодня компании разрабатывают кандидаты в препараты с модифицированными CAR и TCR, предназначенными для проверки гипотез о функции иммунотерапии. По мере того, как подходы достигают успеха, измеряемого более безопасными и длительными ответами, будет добавляться следующий уровень сложности в попытке найти еще более успешные терапии. И цикл будет продолжаться.

Поэтому кажется неизбежным, что область клеточной медицины обратится к умным иммунотерапиям с более сложными генетическими модификациями, так же как область быстро приняла необходимость в модифицированных иммунных клетках и готовых производственных процессах. Тем не менее, непосредственный фокус для Cellectis и ее коллег заключается в создании стабильной основы - и эти усилия только начались.