Cellectis vient-elle de donner un aperçu de l'avenir de la médecine cellulaire ?

Pour tout le potentiel merveilleux des immunothérapies, il y a eu quelques obstacles notables au début. Ingénierie des cellules immunitaires pour attaquer les tumeurs cancéreuses peut conduire à des résultats solides peu après l'administration d'une dose, mais pour de nombreux patients, les effets s'estompent une fois que les cellules tumorales en mutation rapide acquièrent de nouveaux mécanismes de défense.

Cellectis (CLLS +0,95 %) pense avoir une solution partielle. À la mi-novembre, la société d'édition génétique a publié les résultats d'une étude de preuve de concept pour son approche d'immunothérapie « intelligente ». Cette technique est-elle l'avenir de la médecine cellulaire ?

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Que sont les immunothérapies « intelligentes » ?

Aujourd'hui, les thérapies cellulaires oncologiques modifient génétiquement les cellules immunitaires pour renforcer leur sécurité et leur efficacité en tant que traitement du cancer. Il existe des lymphocytes T, des cellules tueuses naturelles (NK), des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) et d'autres. Elles sont souvent modifiées avec des récepteurs antigéniques chimériques (CAR) ou des récepteurs de cellules T (TCR), qui leur permettent de cibler et de supprimer des gènes spécifiques dans les cellules cancéreuses.

Bien que les cellules CAR T ou CAR NK de première génération soient capables de lancer des attaques formidables sur les tumeurs au début, les réponses au traitement ne sont pas durables pour tous les patients. Cela est dû au fait que les cellules cancéreuses mutent pour dépendre de différents gènes de prolifération, ou sécrètent de nouvelles molécules dans le microenvironnement tumoral qui neutralisent les cellules immunitaires. Pendant ce temps, la surstimulation du système immunitaire peut réduire la puissance des cellules immunitaires et entraîner des effets secondaires dévastateurs, tels que le syndrome de libération de cytokines.

Cela a incité Cellectis à concevoir des cellules CAR T « intelligentes » capables de s'adapter aux changements du microenvironnement tumoral. Dans une étude de preuve de concept, la société a utilisé des concepts de biologie synthétique pour recâbler les circuits génétiques de trois gènes différents des cellules T initiales.

Une modification a rendu l'immunothérapie plus puissante, mais de manière contrôlée pour réduire la toxicité hors cible. Les deux autres modifications ont conféré aux cellules CAR T la capacité de sécréter des protéines inflammatoires à l'intérieur du microenvironnement tumoral en proportion de la concentration de cellules cancéreuses.

En d'autres termes, les cellules CAR T intelligentes ne demandaient de l'aide au reste du système immunitaire qu'en cas de besoin maximal, ce qui augmentait l'activité antitumorale du traitement et rendait les cellules immunitaires natives moins susceptibles d'être neutralisées. Cela devrait réduire la probabilité de déclencher le syndrome de libération de cytokines, l'effet secondaire le plus courant (et potentiellement mortel) des médicaments cellulaires, causé par des concentrations élevées de cellules immunitaires.

L'étude a été menée chez la souris, ce qui signifie que les observations de sécurité et d'efficacité ne peuvent pas être extrapolées aux humains. Mais ce n'était pas le but. La preuve de concept démontre que l'idée de base d'ingénierie de circuits génétiques étroitement contrôlés dans les immunothérapies est réalisable. Elle pourrait même permettre de tester plusieurs circuits génétiques du même candidat-médicament les uns contre les autres en parallèle, accélérant ainsi le développement du médicament et réduisant les coûts. Est-ce l'avenir inévitable de la médecine cellulaire ?

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Ces pionniers de l'édition génétique pourraient devenir « intelligents »

Des outils d'édition génétique sont nécessaires pour modifier les cellules immunitaires. En fait, les immunothérapies sont le fruit le plus accessible pour les technologies d'édition génétique aujourd'hui. Il est simplement plus facile de modifier les cellules immunitaires en laboratoire (ex vivo) que de modifier des types de cellules spécifiques dans l'environnement complexe du corps humain (in vivo).

Cela explique pourquoi presque toutes les grandes sociétés d'édition génétique ont des programmes d'immunothérapie dans leur portefeuille. Par coïncidence, tous les principaux candidats-médicaments dans le pipeline de l'industrie sont des cellules CAR T prêtes à l'emploi modifiées pour traiter les tumeurs malignes CD19 telles que le lymphome non hodgkinien (LNH) et la leucémie aiguë lymphoblastique B (LAL-B), quelle que soit l'approche d'édition génétique utilisée. Les cellules CAR T intelligentes conçues par Cellectis ciblaient les tumeurs malignes CD22, mais l'approche pourrait être adaptée à l'antigène CD19.

| Développeur(s) | Candidat-médicament | Approche d'édition génétique | Statut de développement | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis et Servier | UCART19 | TALEN | Phase 2 | | Precision BioSciences (DTIL +11,77 %)  | PBCAR0191 | Édition génétique ARCUS | Phase 1/2 | | CRISPR Therapeutics (CRSP 0,68 %) | CTX110 | CRISPR-Cas9 | Phase 1/2 | | Sangamo Therapeutics (SGMO +5,88 %) et Gilead Sciences (GILD +3,81 %)  | KITE-037 | Nucléase à doigts de zinc | Préclinique |

Source des données : Sites web des entreprises.

Ces entreprises finiront-elles par se tourner vers des immunothérapies « intelligentes » avec des circuits génétiques régulés ? Cela semble inévitable, surtout si l'approche peut réduire ou éliminer le syndrome de libération de cytokines et permettre des réponses plus durables.

Par exemple, Cellectis a rapporté que les sept patients participant à l'essai de phase 1 d'UCART19 ont tous souffert d'au moins un syndrome de libération de cytokines de grade 1, ce qui a provoqué des complications ayant conduit au décès d'un patient. Cinq des sept patients ont obtenu une rémission moléculaire, mais un a rechuté (et est resté en vie) et un est décédé. Pour être honnête, tous les patients participant à l'essai avaient une LAL-B avancée et lourdement prétraitée.

Precision BioSciences a rencontré des obstacles similaires dans un essai de phase 1/2 en cours pour PBCAR0191. Le principal candidat-médicament de la société a été administré à neuf patients atteints de LNH ou de LAL-B. Trois cas de syndrome de libération de cytokines ont été signalés, mais tous étaient gérables. Sept ont répondu au traitement, dont deux qui ont obtenu une réponse complète, mais trois ont finalement rechuté.

CRISPR Therapeutics a récemment commencé à doser des patients avec CTX110 dans un essai de phase 1/2 qui recrutera finalement jusqu'à 95 personnes, mais les résultats initiaux ne seront pas disponibles avant 2020. Sangamo Therapeutics et Kite Pharma, une filiale de Gilead Sciences, avancent avec les doigts de zinc, mais sont encore en développement préclinique.

Les investisseurs semblent satisfaits de la plupart de ces actions d'édition génétique pour le moment. Après tout, malgré les obstacles, les médicaments cellulaires de première génération donnent des résultats impressionnants dans des populations de patients ayant relativement peu d'options. Mais les prochaines publications de données pourraient facilement différencier le groupe. Cela pourrait accroître la nécessité d'investir dans des capacités améliorées, comme les immunothérapies intelligentes.

Le domaine de la médecine cellulaire ne fait que commencer

Il y a beaucoup de potentiel inexploité dans la médecine cellulaire. Aujourd'hui, les entreprises développent des candidats-médicaments avec des CAR et des TCR modifiés conçus pour tester des hypothèses sur le fonctionnement des immunothérapies. À mesure que les approches rencontrent du succès, mesuré par des réponses plus sûres et plus durables, la couche de complexité suivante sera ajoutée dans le but de trouver des thérapies encore plus efficaces. Et le cycle continue.

Par conséquent, il semble inévitable que le domaine de la médecine cellulaire se tourne vers des immunothérapies intelligentes avec des modifications génétiques plus complexes, tout comme le domaine a rapidement adopté le besoin de cellules immunitaires modifiées et de procédés de fabrication prêts à l'emploi. Cela dit, l'objectif immédiat de Cellectis et de ses pairs est de construire une base stable - et ces efforts ne font que commencer.