Cellectis vient-elle de donner un aperçu de l'avenir de la médecine cellulaire ?

Malgré tout le potentiel merveilleux des immunothérapies, il y a eu quelques obstacles notables au début. Ingénieriser des cellules immunitaires pour attaquer les tumeurs cancéreuses peut donner des résultats solides peu après l'administration d'une dose, mais pour de nombreux patients, les effets s'estompent une fois que les cellules tumorales en mutation rapide acquièrent de nouveaux mécanismes de défense.

Cellectis (CLLS +11.39%) pense avoir une solution partielle. À la mi-novembre, la société d'édition génique a publié les résultats d'une étude de preuve de concept pour son approche d'immunothérapie « intelligente ». Cette technique est-elle l'avenir de la médecine cellulaire ?

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Que sont les immunothérapies « intelligentes » ?

Aujourd'hui, les thérapies cellulaires oncologiques modifient génétiquement les cellules immunitaires pour renforcer leur sécurité et leur efficacité en tant que traitement du cancer. Il existe des lymphocytes T, des cellules tueuses naturelles (NK), des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL), et d'autres. Ils sont souvent modifiés avec des récepteurs antigéniques chimériques (CAR) ou des récepteurs de cellules T (TCR), qui leur permettent de cibler et de supprimer des gènes spécifiques dans les cellules cancéreuses.

Bien que les cellules CAR T ou CAR NK de la génération actuelle soient capables de lancer des attaques formidables contre les tumeurs au début, les réponses au traitement ne sont pas durables pour tous les patients. Cela est dû au fait que les cellules cancéreuses mutent pour dépendre de différents gènes de prolifération, ou sécrètent de nouvelles molécules dans le microenvironnement tumoral qui neutralisent les cellules immunitaires. Parallèlement, la surstimulation du système immunitaire peut réduire la puissance des cellules immunitaires et entraîner des effets secondaires dévastateurs, tels que le syndrome de libération des cytokines.

Cela a incité Cellectis à concevoir des cellules CAR T « intelligentes » capables de s'adapter aux changements du microenvironnement tumoral. Dans une étude de preuve de concept, l'entreprise a utilisé des concepts de biologie synthétique pour recâbler les circuits génétiques de trois gènes différents des cellules T initiales.

Une modification a rendu l'immunothérapie plus puissante, mais de manière contrôlée pour réduire la toxicité hors cible. Les deux autres modifications ont conféré aux cellules CAR T la capacité de sécréter des protéines inflammatoires à l'intérieur du microenvironnement tumoral en proportion de la concentration de cellules cancéreuses.

En d'autres termes, les cellules CAR T intelligentes ne demandaient de l'aide au reste du système immunitaire que lorsque cela était le plus nécessaire, ce qui augmentait l'activité antitumorale du traitement et rendait les cellules immunitaires natives moins susceptibles d'être neutralisées. Cela devrait réduire la probabilité de déclencher le syndrome de libération des cytokines, l'effet secondaire le plus courant (et potentiellement mortel) des médicaments cellulaires, causé par des concentrations élevées de cellules immunitaires.

L'étude a été menée sur des souris, ce qui signifie que les observations de sécurité et d'efficacité ne peuvent pas être extrapolées aux humains. Mais ce n'était pas le but. La preuve de concept démontre que l'idée de base d'ingénieriser des circuits génétiques étroitement contrôlés dans les immunothérapies est réalisable. Cela pourrait même permettre de tester plusieurs circuits génétiques du même candidat médicament les uns contre les autres en parallèle, accélérant ainsi le développement de médicaments et réduisant les coûts. Est-ce l'avenir inévitable de la médecine cellulaire ?

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Ces pionniers de l'édition génique pourraient passer au « intelligent »

Des outils d'édition génique sont nécessaires pour modifier les cellules immunitaires. En fait, les immunothérapies sont le fruit le plus accessible des plateformes de technologie d'édition génique aujourd'hui. Il est simplement plus facile de modifier les cellules immunitaires en laboratoire (ex vivo) que de modifier des types de cellules spécifiques dans l'environnement complexe du corps humain (in vivo).

Cela explique pourquoi presque toutes les grandes sociétés d'édition génique ont des programmes d'immunothérapie dans leur pipeline. Par coïncidence, tous les principaux candidats médicaments du pipeline de l'industrie sont des cellules CAR T prêtes à l'emploi conçues pour traiter les malignités CD19 telles que le lymphome non hodgkinien (LNH) et la leucémie aiguë lymphoblastique B (B-ALL), quelle que soit l'approche d'édition génique utilisée. Les cellules CAR T intelligentes conçues par Cellectis ciblaient les malignités CD22, mais l'approche pourrait être adaptée à l'antigène CD19.

| Développeur(s) | Candidat médicament | Approche d'édition génique | Statut de développement | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis et Servier | UCART19 | TALEN | Phase 2 | | Precision BioSciences (DTIL +0.38%)  | PCAR0191 | Édition génique ARCUS | Phase 1/2 | | CRISPR Therapeutics (CRSP +5.52%) | CTX110 | CRISPR-Cas9 | Phase 1/2 | | Sangamo Therapeutics (SGMO +10.88%) et Gilead Sciences (GILD +3.41%)  | KITE-037 | Nucléase à doigt de zinc | Préclinique |

Source des données : Sites Web des entreprises.

Ces entreprises finiront-elles par se tourner vers des immunothérapies « intelligentes » avec des circuits génétiques régulés ? Cela semble inévitable, surtout si l'approche peut réduire ou éliminer le syndrome de libération des cytokines et permettre des réponses plus durables.

Par exemple, Cellectis a rapporté que les sept patients participant à l'essai de phase 1 de l'UCART19 ont souffert d'au moins un syndrome de libération des cytokines de grade 1, ce qui a entraîné des complications ayant conduit au décès d'un patient. Cinq des sept patients ont obtenu une rémission moléculaire, mais un a rechuté (et est resté en vie) et un est décédé. Pour être juste, tous les patients participant à l'essai avaient une B-ALL avancée et lourdement prétraitée.

Precision BioSciences a rencontré des obstacles similaires dans un essai de phase 1/2 en cours de PBCAR0191. Le principal candidat médicament de la société a été administré à neuf patients atteints de LNH ou B-ALL. Trois cas de syndrome de libération des cytokines ont été signalés, mais tous étaient gérables. Sept ont répondu au traitement, dont deux qui ont obtenu une réponse complète, mais trois ont finalement rechuté.

CRISPR Therapeutics a récemment commencé à administrer le CTX110 à des patients dans le cadre d'un essai de phase 1/2 qui finira par recruter jusqu'à 95 personnes, mais les premiers résultats ne seront pas disponibles avant 2020. Sangamo Therapeutics et Kite Pharma, une filiale de Gilead Sciences, avancent avec les doigts de zinc, mais sont encore en développement préclinique.

Les investisseurs semblent satisfaits de la plupart de ces actions d'édition génique pour le moment. Après tout, malgré les obstacles, les médicaments cellulaires de la génération actuelle donnent des résultats impressionnants dans des populations de patients ayant relativement peu d'options. Mais les prochaines publications de données pourraient facilement différencier le groupe. Cela pourrait accroître le besoin d'investir dans des capacités augmentées, telles que les immunothérapies intelligentes.

Le domaine de la médecine cellulaire ne fait que commencer

Il y a beaucoup de potentiel inexploité dans la médecine cellulaire. Aujourd'hui, les entreprises développent des candidats médicaments avec des CAR et TCR modifiés conçus pour tester des hypothèses sur la fonction des immunothérapies. Au fur et à mesure que les approches rencontrent du succès, mesuré par des réponses plus sûres et plus durables, la prochaine couche de complexité sera ajoutée dans le but de trouver des thérapies encore plus efficaces. Et le cycle continuera.

Par conséquent, il semble inévitable que le domaine de la médecine cellulaire se tourne vers des immunothérapies intelligentes avec des modifications génétiques plus complexes, tout comme le domaine a rapidement adopté la nécessité de cellules immunitaires modifiées et de processus de fabrication prêts à l'emploi. Cela dit, l'objectif immédiat de Cellectis et de ses pairs est de construire une base stable – et ces efforts ne font que commencer.