所有免疫疗法都有着奇妙的前景，但在早期阶段也遇到了一些显著的障碍。设计免疫细胞来攻击癌性肿瘤，可以在给药后不久获得坚实的效果，但对于许多患者来说，一旦快速突变的肿瘤细胞获得新的防御机制，效果就会消失。
Cellectis (CLLS +0.95%) 认为其可能拥有部分解决方案。11月中旬，这家基因编辑公司公布了一项针对其“智能”免疫疗法方法的验证性研究结果。这项技术是细胞医学的未来吗？
图片来源：Getty Images。
如今，细胞肿瘤学疗法通过基因工程改造免疫细胞，以增强其作为癌症治疗手段的安全性和有效性。有T细胞、自然杀伤（NK）细胞、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等。它们通常被设计为带有嵌合抗原受体（CAR）或T细胞受体（TCR），使其能够锁定并抑制癌细胞中的特定基因。
虽然目前的CAR T细胞或CAR NK细胞最初能够对肿瘤发起强大的攻击，但并非所有患者的治疗反应都能持久。这是因为癌细胞会突变以依赖不同的增殖基因，或者向肿瘤微环境分泌新的分子来中和免疫细胞。同时，过度刺激免疫系统会降低免疫细胞的效果，并导致破坏性副作用，如细胞因子释放综合征。
这促使Cellectis设计出能够适应肿瘤微环境变化的“智能”CAR T细胞。在一项验证性研究中，该公司利用合成生物学概念重新连接了初始T细胞中三个不同基因的遗传回路。
其中一次编辑使免疫疗法效力更强，但以可控的方式减少脱靶毒性。另外两次编辑赋予了CAR T细胞在肿瘤微环境中分泌炎症蛋白的能力，且分泌量与癌细胞浓度成比例。
换句话说，智能CAR T细胞只在最需要的时候才向免疫系统的其他部分寻求帮助，这增加了治疗的抗肿瘤活性，并使天然免疫细胞不太可能被中和。这应该会降低引发细胞因子释放综合征的可能性，该综合征是细胞药物最常见（且可能致命）的副作用，由高浓度的免疫细胞引起。
该研究是在小鼠身上进行的，这意味着安全性和有效性的观察结果不能外推到人类身上。但关键不在此。该验证性研究表明，将紧密控制的遗传回路工程化到免疫疗法中的基本思路是可行的。它甚至可以让同一候选药物的多个遗传回路并行测试，从而加速药物开发并降低成本。这是细胞医学不可避免的未来吗？
设计免疫细胞需要基因编辑工具。事实上，免疫疗法是当今基因编辑技术平台最容易实现的成果。在实验室（体外）设计免疫细胞比在人体复杂环境（体内）中设计特定细胞类型要简单得多。
这就解释了为什么几乎每一家领先的基因编辑公司都有免疫疗法项目在其管线中。巧合的是，行业管线中所有领先的候选药物都是现成的CAR T细胞，旨在治疗CD19恶性肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤（NHL）和B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），无论采用哪种基因编辑方法。Cellectis设计的智能CAR T细胞靶向的是CD22恶性肿瘤，但该方法可以适用于CD19抗原。
| 开发者 | 候选药物 | 基因编辑方法 | 开发状态 | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis 和 Servier | UCART19 | TALEN | 2期 | | Precision BioSciences (DTIL +11.77%) | PCAR0191 | ARCUS 基因编辑 | 1/2期 | | CRISPR Therapeutics (CRSP 0.68%) | CTX110 | CRISPR-Cas9 | 1/2期 | | Sangamo Therapeutics (SGMO +5.88%) 和 Gilead Sciences (GILD +3.81%) | KITE-037 | 锌指核酸酶 | 临床前 |
数据来源：公司网站。
这些公司最终会转向带有调控遗传回路的“智能”免疫疗法吗？这似乎不可避免，特别是如果该方法可以减少或消除细胞因子释放综合征并实现更持久的反应。
例如，Cellectis报告称，参加UCART19 1期试验的所有七名患者都出现了至少1级细胞因子释放综合征，这导致了一名患者死亡的并发症。七名患者中有五名实现了分子缓解，但一名复发（仍然存活），一名死亡。公平地说，所有参加试验的患者都患有晚期、经过大量预处理的B细胞急性淋巴细胞白血病。
Precision BioSciences 在正在进行的 PBCAR0191 的1/2期试验中也遇到了类似的障碍。这家公司的领先候选药物被给药于九名患有 NHL 或 B-ALL 的患者。报告了三例细胞因子释放综合征，但都是可控的。七名患者对治疗有反应，其中包括两名实现了完全缓解，但三名最终复发。
CRISPR Therapeutics 最近开始在1/2期试验中对患者进行 CTX110 给药，该试验最终将招募多达 95 名个体，但初步结果要到 2020 年才能获得。Sangamo Therapeutics 和 Gilead Sciences 的子公司 Kite Pharma 正在大力推进锌指技术，但仍处于临床前开发阶段。
投资者目前似乎对大多数这些基因编辑股票感到满意。毕竟，尽管存在障碍，但当前一代的细胞药物在选项相对较少的患者群体中取得了令人印象深刻的结果。但即将公布的数据很容易让这批公司分出高下。这可能会增加对增强能力（如智能免疫疗法）进行投资的必要性。
细胞医学还有大量未开发的潜力。如今，公司正在开发带有工程化 CAR 和 TCR 的候选药物，旨在测试关于免疫疗法功能的假说。随着方法取得成功，即更安全、更持久的反应，下一层复杂性将被添加，以寻找更成功的疗法。这种循环将继续下去。
因此，细胞医学领域转向具有更复杂基因编辑的智能免疫疗法似乎不可避免，就像该领域迅速接受了工程化免疫细胞和现成生产流程的必要性一样。话虽如此，Cellectis 及其同行当前的焦点是建立稳固的基础——而这些努力才刚刚开始。
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Cellectis 是否刚刚让我们一窥细胞医学的未来？
所有免疫疗法都有着奇妙的前景，但在早期阶段也遇到了一些显著的障碍。设计免疫细胞来攻击癌性肿瘤，可以在给药后不久获得坚实的效果，但对于许多患者来说，一旦快速突变的肿瘤细胞获得新的防御机制，效果就会消失。
Cellectis (CLLS +0.95%) 认为其可能拥有部分解决方案。11月中旬，这家基因编辑公司公布了一项针对其“智能”免疫疗法方法的验证性研究结果。这项技术是细胞医学的未来吗？
图片来源：Getty Images。
什么是“智能”免疫疗法？
如今，细胞肿瘤学疗法通过基因工程改造免疫细胞，以增强其作为癌症治疗手段的安全性和有效性。有T细胞、自然杀伤（NK）细胞、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等。它们通常被设计为带有嵌合抗原受体（CAR）或T细胞受体（TCR），使其能够锁定并抑制癌细胞中的特定基因。
虽然目前的CAR T细胞或CAR NK细胞最初能够对肿瘤发起强大的攻击，但并非所有患者的治疗反应都能持久。这是因为癌细胞会突变以依赖不同的增殖基因，或者向肿瘤微环境分泌新的分子来中和免疫细胞。同时，过度刺激免疫系统会降低免疫细胞的效果，并导致破坏性副作用，如细胞因子释放综合征。
这促使Cellectis设计出能够适应肿瘤微环境变化的“智能”CAR T细胞。在一项验证性研究中，该公司利用合成生物学概念重新连接了初始T细胞中三个不同基因的遗传回路。
其中一次编辑使免疫疗法效力更强，但以可控的方式减少脱靶毒性。另外两次编辑赋予了CAR T细胞在肿瘤微环境中分泌炎症蛋白的能力，且分泌量与癌细胞浓度成比例。
换句话说，智能CAR T细胞只在最需要的时候才向免疫系统的其他部分寻求帮助，这增加了治疗的抗肿瘤活性，并使天然免疫细胞不太可能被中和。这应该会降低引发细胞因子释放综合征的可能性，该综合征是细胞药物最常见（且可能致命）的副作用，由高浓度的免疫细胞引起。
该研究是在小鼠身上进行的，这意味着安全性和有效性的观察结果不能外推到人类身上。但关键不在此。该验证性研究表明，将紧密控制的遗传回路工程化到免疫疗法中的基本思路是可行的。它甚至可以让同一候选药物的多个遗传回路并行测试，从而加速药物开发并降低成本。这是细胞医学不可避免的未来吗？
图片来源：Getty Images。
这些基因编辑先驱可能走向“智能”
设计免疫细胞需要基因编辑工具。事实上，免疫疗法是当今基因编辑技术平台最容易实现的成果。在实验室（体外）设计免疫细胞比在人体复杂环境（体内）中设计特定细胞类型要简单得多。
这就解释了为什么几乎每一家领先的基因编辑公司都有免疫疗法项目在其管线中。巧合的是，行业管线中所有领先的候选药物都是现成的CAR T细胞，旨在治疗CD19恶性肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤（NHL）和B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），无论采用哪种基因编辑方法。Cellectis设计的智能CAR T细胞靶向的是CD22恶性肿瘤，但该方法可以适用于CD19抗原。
| 开发者 | 候选药物 | 基因编辑方法 | 开发状态 | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis 和 Servier | UCART19 | TALEN | 2期 | | Precision BioSciences (DTIL +11.77%) | PCAR0191 | ARCUS 基因编辑 | 1/2期 | | CRISPR Therapeutics (CRSP 0.68%) | CTX110 | CRISPR-Cas9 | 1/2期 | | Sangamo Therapeutics (SGMO +5.88%) 和 Gilead Sciences (GILD +3.81%) | KITE-037 | 锌指核酸酶 | 临床前 |
数据来源：公司网站。
这些公司最终会转向带有调控遗传回路的“智能”免疫疗法吗？这似乎不可避免，特别是如果该方法可以减少或消除细胞因子释放综合征并实现更持久的反应。
例如，Cellectis报告称，参加UCART19 1期试验的所有七名患者都出现了至少1级细胞因子释放综合征，这导致了一名患者死亡的并发症。七名患者中有五名实现了分子缓解，但一名复发（仍然存活），一名死亡。公平地说，所有参加试验的患者都患有晚期、经过大量预处理的B细胞急性淋巴细胞白血病。
Precision BioSciences 在正在进行的 PBCAR0191 的1/2期试验中也遇到了类似的障碍。这家公司的领先候选药物被给药于九名患有 NHL 或 B-ALL 的患者。报告了三例细胞因子释放综合征，但都是可控的。七名患者对治疗有反应，其中包括两名实现了完全缓解，但三名最终复发。
CRISPR Therapeutics 最近开始在1/2期试验中对患者进行 CTX110 给药，该试验最终将招募多达 95 名个体，但初步结果要到 2020 年才能获得。Sangamo Therapeutics 和 Gilead Sciences 的子公司 Kite Pharma 正在大力推进锌指技术，但仍处于临床前开发阶段。
投资者目前似乎对大多数这些基因编辑股票感到满意。毕竟，尽管存在障碍，但当前一代的细胞药物在选项相对较少的患者群体中取得了令人印象深刻的结果。但即将公布的数据很容易让这批公司分出高下。这可能会增加对增强能力（如智能免疫疗法）进行投资的必要性。
细胞医学领域才刚刚起步
细胞医学还有大量未开发的潜力。如今，公司正在开发带有工程化 CAR 和 TCR 的候选药物，旨在测试关于免疫疗法功能的假说。随着方法取得成功，即更安全、更持久的反应，下一层复杂性将被添加，以寻找更成功的疗法。这种循环将继续下去。
因此，细胞医学领域转向具有更复杂基因编辑的智能免疫疗法似乎不可避免，就像该领域迅速接受了工程化免疫细胞和现成生产流程的必要性一样。话虽如此，Cellectis 及其同行当前的焦点是建立稳固的基础——而这些努力才刚刚开始。