尽管免疫疗法具有惊人的潜力，但在早期阶段仍遇到了一些显著障碍。改造免疫细胞以攻击癌性肿瘤，在给药后不久即可产生扎实的结果，但对许多患者而言，一旦快速突变的肿瘤细胞获得新的防御机制，效果便会消退。
Cellectis（CLLS +11.39%）认为这可能是一个部分解决方案。11月中旬，这家基因编辑公司公布了其“智能”免疫疗法概念验证研究的结果。这项技术是细胞疗法的未来吗？
图片来源：Getty Images。
如今，细胞肿瘤疗法通过基因工程改造免疫细胞，以增强其作为癌症治疗手段的安全性和有效性。这些细胞包括T细胞、自然杀伤（NK）细胞、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等。它们通常被改造为带有嵌合抗原受体（CAR）或T细胞受体（TCR），从而能够定位并抑制癌细胞中的特定基因。
虽然当前的CAR T细胞或CAR NK细胞最初能够对肿瘤发动猛烈攻击，但并非所有患者的治疗反应都持久。这是因为癌细胞发生突变，转而依赖不同的增殖基因，或者向肿瘤微环境中分泌新的分子来中和免疫细胞。同时，过度刺激免疫系统会降低免疫细胞的效力，并导致严重的副作用，如细胞因子释放综合征。
这促使Cellectis设计了能够适应肿瘤微环境变化的“智能”CAR T细胞。在一项概念验证研究中，该公司利用合成生物学概念，对初始T细胞中三个不同基因的遗传回路进行了重新编程。
一次编辑使免疫疗法更有效，但以可控的方式减少脱靶毒性。另外两次编辑赋予了CAR T细胞在肿瘤微环境内按癌细胞浓度比例分泌炎症蛋白的能力。
换句话说，智能CAR T细胞只在最需要的时候才向免疫系统的其他部分寻求帮助，这提高了治疗的抗肿瘤活性，并使天然免疫细胞更不容易被中和。这应能降低触发细胞因子释放综合征的可能性，这是细胞疗法最常见（且可能致命）的副作用，由高浓度的免疫细胞引起。
该研究是在小鼠身上进行的，这意味着安全性和有效性的观察结果不能外推到人类。但这不是重点。概念验证表明，将严格控制遗传回路整合到免疫疗法中的基本思想是可行的。它甚至允许同一候选药物的多个遗传回路并行相互测试，从而加快药物开发并降低成本。这是细胞疗法不可避免的未来吗？
基因编辑工具是改造免疫细胞所必需的。事实上，免疫疗法是当今基因编辑技术平台最容易实现的目标。在实验室（体外）改造免疫细胞比在人体复杂环境中（体内）改造特定细胞类型要简单得多。
这解释了为什么几乎所有领先的基因编辑公司都有免疫疗法项目在管线中。巧合的是，行业管线中的所有领先候选药物都是现成的CAR T细胞，经改造用于治疗CD19恶性肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤（NHL）和B-急性淋巴细胞白血病（B-ALL），无论采用何种基因编辑方法。Cellectis设计的智能CAR T细胞靶向CD22恶性肿瘤，但该方法可适用于CD19抗原。
| 开发商 | 候选药物 | 基因编辑方法 | 开发状态 | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis 和 Servier | UCART19 | TALEN | 2期 | | Precision BioSciences（DTIL +0.38%） | PCAR0191 | ARCUS基因编辑 | 1/2期 | | CRISPR Therapeutics（CRSP +5.52%） | CTX110 | CRISPR-Cas9 | 1/2期 | | Sangamo Therapeutics（SGMO +10.88%）和 Gilead Sciences（GILD +3.41%） | KITE-037 | 锌指核酸酶 | 临床前 |
数据来源：公司网站。
这些公司最终会转向采用受调控遗传回路的“智能”免疫疗法吗？这似乎不可避免，尤其是如果该方法能够减少或消除细胞因子释放综合征并实现更持久的反应。
例如，Cellectis报告称，参加UCART19 1期试验的所有7名患者均至少出现1级细胞因子释放综合征，该综合征引起的并发症导致一名患者死亡。7名患者中有5名达到分子缓解，但一名复发（并仍存活），一名死亡。公平地说，所有参与试验的患者均患有晚期、经过大量预治疗的B-ALL。
Precision BioSciences在正在进行的PBCAR0191 1/2期试验中遇到了类似障碍。该公司的领先候选药物已给予9名NHL或B-ALL患者。报告了3例细胞因子释放综合征，但均可管理。7名患者对治疗有反应，其中2名达到完全缓解，但3名最终复发。
CRISPR Therapeutics最近开始在1/2期试验中给患者服用CTX110，该试验最终将招募多达95人，但初步结果要到2020年才能获得。Sangamo Therapeutics和吉利德科学子公司Kite Pharma正在推进锌指技术，但仍处于临床前开发阶段。
目前投资者似乎对这些基因编辑股票中的大多数感到满意。毕竟，尽管存在障碍，但当前一代细胞疗法在为选择相对有限的患者群体带来了令人印象深刻的成果。但即将公布的数据很容易区分出优劣。这可能会增加对增强能力投资的需求，例如智能免疫疗法。
细胞疗法还有大量未开发的潜力。如今，公司正在开发带有工程化CAR和TCR的候选药物，旨在检验关于免疫疗法功能的假设。随着方法取得成功（以更安全、更持久的反应来衡量），将增加下一层复杂性，以寻找更成功的疗法。这个循环将持续下去。
因此，细胞疗法领域转向具有更复杂基因编辑的智能免疫疗法似乎不可避免，就像该领域迅速接受了对工程免疫细胞和现成制造工艺的需求一样。尽管如此，Cellectis及其同行的当前重点是建立稳定的基础——而这些努力才刚刚开始。
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Cellectis是否刚刚展示了细胞医学的未来前景？
尽管免疫疗法具有惊人的潜力，但在早期阶段仍遇到了一些显著障碍。改造免疫细胞以攻击癌性肿瘤，在给药后不久即可产生扎实的结果，但对许多患者而言，一旦快速突变的肿瘤细胞获得新的防御机制，效果便会消退。
Cellectis（CLLS +11.39%）认为这可能是一个部分解决方案。11月中旬，这家基因编辑公司公布了其“智能”免疫疗法概念验证研究的结果。这项技术是细胞疗法的未来吗？
图片来源：Getty Images。
什么是“智能”免疫疗法？
如今，细胞肿瘤疗法通过基因工程改造免疫细胞，以增强其作为癌症治疗手段的安全性和有效性。这些细胞包括T细胞、自然杀伤（NK）细胞、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等。它们通常被改造为带有嵌合抗原受体（CAR）或T细胞受体（TCR），从而能够定位并抑制癌细胞中的特定基因。
虽然当前的CAR T细胞或CAR NK细胞最初能够对肿瘤发动猛烈攻击，但并非所有患者的治疗反应都持久。这是因为癌细胞发生突变，转而依赖不同的增殖基因，或者向肿瘤微环境中分泌新的分子来中和免疫细胞。同时，过度刺激免疫系统会降低免疫细胞的效力，并导致严重的副作用，如细胞因子释放综合征。
这促使Cellectis设计了能够适应肿瘤微环境变化的“智能”CAR T细胞。在一项概念验证研究中，该公司利用合成生物学概念，对初始T细胞中三个不同基因的遗传回路进行了重新编程。
一次编辑使免疫疗法更有效，但以可控的方式减少脱靶毒性。另外两次编辑赋予了CAR T细胞在肿瘤微环境内按癌细胞浓度比例分泌炎症蛋白的能力。
换句话说，智能CAR T细胞只在最需要的时候才向免疫系统的其他部分寻求帮助，这提高了治疗的抗肿瘤活性，并使天然免疫细胞更不容易被中和。这应能降低触发细胞因子释放综合征的可能性，这是细胞疗法最常见（且可能致命）的副作用，由高浓度的免疫细胞引起。
该研究是在小鼠身上进行的，这意味着安全性和有效性的观察结果不能外推到人类。但这不是重点。概念验证表明，将严格控制遗传回路整合到免疫疗法中的基本思想是可行的。它甚至允许同一候选药物的多个遗传回路并行相互测试，从而加快药物开发并降低成本。这是细胞疗法不可避免的未来吗？
图片来源：Getty Images。
这些基因编辑先驱可能走向“智能”
基因编辑工具是改造免疫细胞所必需的。事实上，免疫疗法是当今基因编辑技术平台最容易实现的目标。在实验室（体外）改造免疫细胞比在人体复杂环境中（体内）改造特定细胞类型要简单得多。
这解释了为什么几乎所有领先的基因编辑公司都有免疫疗法项目在管线中。巧合的是，行业管线中的所有领先候选药物都是现成的CAR T细胞，经改造用于治疗CD19恶性肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤（NHL）和B-急性淋巴细胞白血病（B-ALL），无论采用何种基因编辑方法。Cellectis设计的智能CAR T细胞靶向CD22恶性肿瘤，但该方法可适用于CD19抗原。
| 开发商 | 候选药物 | 基因编辑方法 | 开发状态 | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis 和 Servier | UCART19 | TALEN | 2期 | | Precision BioSciences（DTIL +0.38%） | PCAR0191 | ARCUS基因编辑 | 1/2期 | | CRISPR Therapeutics（CRSP +5.52%） | CTX110 | CRISPR-Cas9 | 1/2期 | | Sangamo Therapeutics（SGMO +10.88%）和 Gilead Sciences（GILD +3.41%） | KITE-037 | 锌指核酸酶 | 临床前 |
数据来源：公司网站。
这些公司最终会转向采用受调控遗传回路的“智能”免疫疗法吗？这似乎不可避免，尤其是如果该方法能够减少或消除细胞因子释放综合征并实现更持久的反应。
例如，Cellectis报告称，参加UCART19 1期试验的所有7名患者均至少出现1级细胞因子释放综合征，该综合征引起的并发症导致一名患者死亡。7名患者中有5名达到分子缓解，但一名复发（并仍存活），一名死亡。公平地说，所有参与试验的患者均患有晚期、经过大量预治疗的B-ALL。
Precision BioSciences在正在进行的PBCAR0191 1/2期试验中遇到了类似障碍。该公司的领先候选药物已给予9名NHL或B-ALL患者。报告了3例细胞因子释放综合征，但均可管理。7名患者对治疗有反应，其中2名达到完全缓解，但3名最终复发。
CRISPR Therapeutics最近开始在1/2期试验中给患者服用CTX110，该试验最终将招募多达95人，但初步结果要到2020年才能获得。Sangamo Therapeutics和吉利德科学子公司Kite Pharma正在推进锌指技术，但仍处于临床前开发阶段。
目前投资者似乎对这些基因编辑股票中的大多数感到满意。毕竟，尽管存在障碍，但当前一代细胞疗法在为选择相对有限的患者群体带来了令人印象深刻的成果。但即将公布的数据很容易区分出优劣。这可能会增加对增强能力投资的需求，例如智能免疫疗法。
细胞疗法领域才刚刚起步
细胞疗法还有大量未开发的潜力。如今，公司正在开发带有工程化CAR和TCR的候选药物，旨在检验关于免疫疗法功能的假设。随着方法取得成功（以更安全、更持久的反应来衡量），将增加下一层复杂性，以寻找更成功的疗法。这个循环将持续下去。
因此，细胞疗法领域转向具有更复杂基因编辑的智能免疫疗法似乎不可避免，就像该领域迅速接受了对工程免疫细胞和现成制造工艺的需求一样。尽管如此，Cellectis及其同行的当前重点是建立稳定的基础——而这些努力才刚刚开始。