Показала ли Cellectis только что проблеск будущего клеточной медицины?

Для всего удивительного потенциала иммунотерапии есть несколько заметных препятствий на ранних этапах. Модификация иммунных клеток для атаки на раковые опухоли может дать устойчивые результаты вскоре после введения дозы, но для многих пациентов эффект ослабевает, как только быстро мутирующие опухолевые клетки приобретают новые механизмы защиты.

Cellectis (CLLS +0.95%) считает, что у нее может быть частичное решение. В середине ноября компания по редактированию генов опубликовала результаты подтверждающего концепцию исследования своего подхода «умной» иммунотерапии. Является ли эта методика будущим клеточной медицины?

Источник изображения: Getty Images.

Что такое «умная» иммунотерапия?

Сегодня клеточные онкологические терапии генетически модифицируют иммунные клетки, чтобы повысить их безопасность и эффективность как средства лечения рака. Существуют Т-клетки, естественные клетки-киллеры (NK), опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TIL) и другие. Их часто модифицируют с помощью химерных антигенных рецепторов (CAR) или Т-клеточных рецепторов (TCR), которые позволяют им нацеливаться на определенные гены в раковых клетках и подавлять их.

Хотя CAR-T-клетки или CAR-NK-клетки текущего поколения способны сначала наносить сокрушительные удары по опухолям, ответ на лечение не является устойчивым для всех пациентов. Это происходит потому, что раковые клетки мутируют, чтобы полагаться на другие гены пролиферации, или выделяют в микроокружение опухоли новые молекулы, нейтрализующие иммунные клетки. Между тем, чрезмерная стимуляция иммунной системы может снизить активность иммунных клеток и привести к серьезным побочным эффектам, таким как синдром высвобождения цитокинов.

Это побудило Cellectis разработать «умные» CAR-T-клетки, способные адаптироваться к изменениям в микроокружении опухоли. В подтверждающем концепцию исследовании компания использовала концепции синтетической биологии, чтобы перестроить генетические цепи в трех различных генах исходных Т-клеток.

Одна модификация сделала иммунотерапию более эффективной, но контролируемым образом, чтобы снизить внетканевую токсичность. Две другие модификации наделили CAR-T-клетки способностью выделять воспалительные белки внутри микроокружения опухоли пропорционально концентрации раковых клеток.

Другими словами, умные CAR-T-клетки запрашивали помощь от остальной иммунной системы только тогда, когда это было больше всего необходимо, что повышало противоопухолевую активность лечения и снижало вероятность нейтрализации естественных иммунных клеток. Это должно уменьшить вероятность возникновения синдрома высвобождения цитокинов, самого распространенного (и потенциально смертельного) побочного эффекта клеточных препаратов, который вызывается высокой концентрацией иммунных клеток.

Исследование проводилось на мышах, что означает, что наблюдения за безопасностью и эффективностью нельзя экстраполировать на людей. Но не в этом была суть. Подтверждение концепции демонстрирует, что основная идея создания жестко контролируемых генетических цепей в иммунотерапии осуществима. Это могло бы даже позволить тестировать несколько генетических цепей одного и того же кандидата на лекарство параллельно друг против друга, ускоряя разработку лекарств и снижая затраты. Является ли это неизбежным будущим клеточной медицины?

Источник изображения: Getty Images.

Эти пионеры редактирования генов могут стать «умными»

Для модификации иммунных клеток требуются инструменты редактирования генов. Фактически, иммунотерапия сегодня является самым легким плодом для платформ редактирования генов. Модифицировать иммунные клетки в лаборатории (ex vivo) просто проще, чем модифицировать определенные типы клеток в сложной среде человеческого организма (in vivo).

Это объясняет, почему почти каждая ведущая компания по редактированию генов имеет программы иммунотерапии в своем портфеле разработок. По совпадению, все ведущие кандидаты на лекарства в отраслевом портфеле разработок — это готовые CAR-T-клетки, предназначенные для лечения злокачественных новообразований CD19, таких как неходжкинская лимфома (NHL) и В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (B-ALL), независимо от используемого подхода к редактированию генов. Умные CAR-T-клетки, разработанные Cellectis, были нацелены на злокачественные новообразования CD22, но этот подход может быть адаптирован к антигену CD19.

| Разработчик(и) | Кандидат на лекарство | Подход к редактированию генов | Стадия разработки | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis и Servier | UCART19 | TALEN | Фаза 2 | | Precision BioSciences (DTIL +11.77%) | PCAR0191 | Редактирование генов ARCUS | Фаза 1/2 | | CRISPR Therapeutics (CRSP 0.68%) | CTX110 | CRISPR-Cas9 | Фаза 1/2 | | Sangamo Therapeutics (SGMO +5.88%) и Gilead Sciences (GILD +3.81%) | KITE-037 | Нуклеаза «цинковые пальцы» | Доклиническая |

Источник данных: веб-сайты компаний.

Перейдут ли эти компании в конечном итоге к «умной» иммунотерапии с регулируемыми генетическими цепями? Это кажется неизбежным, особенно если такой подход может уменьшить или устранить синдром высвобождения цитокинов и обеспечить более длительный ответ.

Например, Cellectis сообщила, что у всех семи пациентов, участвовавших в исследовании фазы 1 UCART19, был по крайней мере синдром высвобождения цитокинов 1-й степени, что вызвало осложнения, приведшие к смерти одного пациента. У пяти из семи пациентов была достигнута молекулярная ремиссия, но у одного случился рецидив (и он остался жив), а один умер. Справедливости ради, все пациенты, участвовавшие в исследовании, имели прогрессирующий, ранее интенсивно леченный B-ALL.

Precision BioSciences столкнулась с аналогичными препятствиями в продолжающемся исследовании фазы 1/2 PBCAR0191. Ведущий кандидат на лекарство компании был введен девяти пациентам с NHL или B-ALL. Было зарегистрировано три случая синдрома высвобождения цитокинов, но все они поддавались контролю. Семь пациентов ответили на лечение, включая двух, у которых был достигнут полный ответ, но у троих в конечном итоге случился рецидив.

CRISPR Therapeutics недавно начала вводить дозы CTX110 пациентам в рамках исследования фазы 1/2, в которое в конечном итоге будет включено до 95 человек, но первоначальные результаты будут доступны не ранее 2020 года. Sangamo Therapeutics и Kite Pharma, дочерняя компания Gilead Sciences, продолжают работу с «цинковыми пальцами», но все еще находятся на доклинической стадии разработки.

Инвесторы, похоже, довольны большинством этих акций компаний, занимающихся редактированием генов, прямо сейчас. В конце концов, несмотря на препятствия, современные клеточные препараты демонстрируют впечатляющие результаты в группах пациентов с относительно небольшим выбором вариантов. Но предстоящие публикации данных могут легко разделить эту группу компаний. Это может повысить необходимость инвестирования в расширенные возможности, такие как «умная» иммунотерапия.

Область клеточной медицины только начинается

В клеточной медицине существует огромный неиспользованный потенциал. Сегодня компании разрабатывают кандидаты на лекарства с модифицированными CAR и TCR, предназначенные для проверки гипотез о функциях иммунотерапии. По мере того, как подходы будут достигать успеха, измеряемого более безопасными и длительными ответами, будет добавляться следующий уровень сложности в попытке найти еще более успешные методы лечения. И цикл будет продолжаться.

Таким образом, кажется неизбежным, что область клеточной медицины обратится к «умной» иммунотерапии с более сложными генетическими модификациями, подобно тому, как эта область быстро приняла необходимость в модифицированных иммунных клетках и производственных процессах для готовых препаратов. Тем не менее, непосредственным приоритетом для Cellectis и ее коллег является создание стабильной основы — и эти усилия только начались.