Terá a Cellectis acabado de dar uma visão do futuro da medicina celular?

Apesar de todo o potencial maravilhoso das imunoterapias, houve alguns obstáculos notáveis nos primeiros tempos. Engenheirar células imunitárias para atacar tumores cancerígenos pode levar a resultados sólidos pouco depois de administrar uma dose, mas para muitos doentes os efeitos desaparecem quando as células tumorais em rápida mutação adquirem novos mecanismos de defesa.

Cellectis (CLLS +0,95%) acredita que pode ter uma solução parcial. Em meados de novembro, a empresa de edição genética publicou os resultados de um estudo de prova de conceito para a sua abordagem imunoterapêutica "inteligente". Será esta técnica o futuro da medicina celular?

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O que são imunoterapias "inteligentes"?

Atualmente, as terapias celulares oncológicas engenheiram geneticamente células imunitárias para reforçar a sua segurança e eficácia como tratamento do cancro. Existem células T, células natural killer (NK), linfócitos infiltrantes de tumor (TILs) e outras. São frequentemente engenheiradas com recetores de antigénios quiméricos (CARs) ou recetores de células T (TCRs), que lhes permitem localizar e suprimir genes específicos nas células cancerígenas.

Embora as células CAR T ou CAR NK da geração atual sejam capazes de montar ataques formidáveis contra tumores num primeiro momento, as respostas ao tratamento não são duradouras para todos os doentes. Isto porque as células cancerígenas mutam para depender de diferentes genes de proliferação, ou segregam novas moléculas no microambiente tumoral que neutralizam as células imunitárias. Entretanto, a sobreestimulação do sistema imunitário pode reduzir a potência das células imunitárias e levar a efeitos secundários devastadores, como a síndrome de libertação de citocinas.

Isto levou a Cellectis a conceber células CAR T "inteligentes", capazes de se adaptar a alterações no microambiente tumoral. Num estudo de prova de conceito, a empresa utilizou conceitos de biologia sintética para reconfigurar circuitos genéticos em três genes diferentes das células T iniciais.

Uma edição tornou a imunoterapia mais potente, mas de forma controlada para reduzir a toxicidade fora do alvo. As outras duas edições dotaram as células CAR T da capacidade de segregar proteínas inflamatórias no interior do microambiente tumoral em proporção à concentração de células cancerígenas.

Por outras palavras, as células CAR T inteligentes só pediam ajuda ao resto do sistema imunitário quando era mais necessário, o que aumentou a atividade antitumoral do tratamento e tornou menos provável que as células imunitárias nativas fossem neutralizadas. Isto deverá reduzir a probabilidade de desencadear a síndrome de libertação de citocinas, o efeito secundário mais comum (e potencialmente fatal) das medicinas celulares, que é causado por altas concentrações de células imunitárias.

O estudo foi realizado em ratos, o que significa que as observações de segurança e eficácia não podem ser extrapoladas para humanos. Mas esse não era o objetivo. A prova de conceito demonstra que a ideia básica de engenheirar circuitos genéticos rigidamente controlados em imunoterapias é viável. Poderá até permitir que múltiplos circuitos genéticos do mesmo candidato a fármaco sejam testados uns contra os outros em paralelo, acelerando o desenvolvimento de medicamentos e reduzindo custos. Será este o futuro inevitável da medicina celular?

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Estes pioneiros da edição genética poderão tornar-se "inteligentes"

São necessárias ferramentas de edição genética para engenheirar células imunitárias. De facto, as imunoterapias são o fruto mais fácil para as plataformas de tecnologia de edição genética atualmente. É simplesmente mais fácil engenheirar células imunitárias em laboratório (ex vivo) do que engenheirar tipos celulares específicos no ambiente complexo do corpo humano (in vivo).

Isto explica porque é que quase todas as principais empresas de edição genética têm programas de imunoterapia nos seus pipelines. Coincidentemente, todos os principais candidatos a fármacos no pipeline da indústria são células CAR T universais engenheiradas para tratar malignidades CD19, como o linfoma não-Hodgkin (LNH) e a leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B), independentemente da abordagem de edição genética utilizada. As células CAR T inteligentes concebidas pela Cellectis visavam malignidades CD22, mas a abordagem poderia ser adaptada ao antigénio CD19.

| Desenvolvedor(es) | Candidato a Fármaco | Abordagem de Edição Genética | Estado de Desenvolvimento | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis e Servier | UCART19 | TALEN | Fase 2 | | Precision BioSciences (DTIL +11,77%)  | PCAR0191 | Edição genética ARCUS | Fase 1/2 | | CRISPR Therapeutics (CRSP 0,68%) | CTX110 | CRISPR-Cas9 | Fase 1/2 | | Sangamo Therapeutics (SGMO +5,88%) e Gilead Sciences (GILD +3,81%)  | KITE-037 | Nuclease de dedo de zinco | Pré-clínico |

Fonte de dados: Sites das empresas.

Estas empresas acabarão por recorrer a imunoterapias "inteligentes" com circuitos genéticos regulados? Parece inevitável, especialmente se a abordagem puder reduzir ou eliminar a síndrome de libertação de citocinas e permitir respostas mais duradouras.

Por exemplo, a Cellectis reportou que todos os sete doentes que participaram no ensaio de fase 1 do UCART19 sofreram de síndrome de libertação de citocinas de pelo menos grau 1, o que causou complicações que levaram à morte de um doente. Cinco dos sete doentes alcançaram remissão molecular, mas um recidivou (e permaneceu vivo) e um morreu. Para ser justo, todos os doentes que participaram no ensaio tinham LLA-B avançada e fortemente pré-tratada.

A Precision BioSciences encontrou obstáculos semelhantes num ensaio em curso de fase 1/2 do PBCAR0191. O principal candidato a fármaco da empresa foi administrado a nove doentes com LNH ou LLA-B. Foram reportados três casos de síndrome de libertação de citocinas, mas todos foram controláveis. Sete responderam ao tratamento, incluindo dois que alcançaram uma resposta completa, mas três acabaram por recidivar.

A CRISPR Therapeutics começou recentemente a dosing doentes com CTX110 num ensaio de fase 1/2 que irá eventualmente recrutar até 95 indivíduos, mas os resultados iniciais não estarão disponíveis até 2020. A Sangamo Therapeutics e a Kite Pharma, uma subsidiária da Gilead Sciences, estão a avançar com dedos de zinco, mas ainda estão em desenvolvimento pré-clínico.

Os investidores parecem satisfeitos com a maioria destas ações de edição genética neste momento. Afinal, apesar dos obstáculos, as medicinas celulares da geração atual estão a produzir resultados impressionantes em populações de doentes com relativamente poucas opções. Mas as próximas leituras de dados podem facilmente diferenciar o grupo. Isso poderá aumentar a necessidade de investir em capacidades aumentadas, como imunoterapias inteligentes.

O campo da medicina celular está apenas a começar

Há muito potencial inexplorado na medicina celular. Atualmente, as empresas estão a desenvolver candidatos a fármacos com CARs e TCRs engenheirados concebidos para testar hipóteses sobre a função das imunoterapias. À medida que as abordagens encontram sucesso, medido em respostas mais seguras e duradouras, a próxima camada de complexidade será adicionada num esforço para encontrar terapias ainda mais bem-sucedidas. E o ciclo continuará.

Portanto, parece inevitável que o campo da medicina celular recorra a imunoterapias inteligentes com edições genéticas mais complexas, tal como o campo rapidamente abraçou a necessidade de células imunitárias engenheiradas e processos de fabrico universais. Dito isto, o foco imediato para a Cellectis e seus pares é construir uma base estável – e esses esforços apenas começaram.