Sem necessidade de CRISPR: Esta ação esquecida de edição genética subiu 50% em 5 semanas

Se os médicos pudessem reparar o ADN causador de doenças, então algumas das doenças mais implacáveis poderiam ser curadas. Aí reside a promessa da edição genética. Embora a técnica seja um pouco sobrevalorizada em relação à nossa compreensão de como fazê-la funcionar dentro do corpo humano, o dinheiro inteligente aposta no longo arco do progresso tecnológico. Acabaremos por descobrir e os investidores que detêm um cabaz diversificado de ações de edição genética serão generosamente recompensados a longo prazo.

O que é menos certo é quais os kits de ferramentas de edição genética que funcionarão melhor. Os cientistas estão a começar a afastar-se das plataformas CRISPR que requerem cortes em ambas as cadeias de ADN (as mesmas usadas pelos três pioneiros da CRISPR cotados em bolsa) e a explorar outros sistemas de edição genética, como a edição de bases CRISPR, a edição primária CRISPR, ou kits que não usam CRISPR de todo.

Por exemplo, a Precision BioSciences (DTIL +11,77%) desenvolveu o sistema de edição genética ARCUS. A plataforma evita alguns dos maiores obstáculos que as ferramentas CRISPR enfrentam, é 100% propriedade da empresa e já apresentou resultados clínicos iniciais promissores. Embora a ação de edição genética tenha triplicado nas cinco semanas desde o início de novembro, depois caiu 50% num único dia, ainda vale a pena dar uma olhadela mais atenta.

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O que é o ARCUS?

Os cientistas basearam a ideia das ferramentas de edição genética CRISPR em bactérias que usam enzimas Cas contra invasores virais. A Precision BioSciences também copiou a Mãe Natureza, mas usou a enzima I-Crel de uma espécie de alga como base para a plataforma tecnológica. A empresa chama às suas enzimas I-Crel modificadas nucleases ARC. A plataforma ARCUS possui várias vantagens imediatas em relação aos seus pares CRISPR-Cas:

• Mais pequena: A enzima I-Crel é mais pequena que as enzimas Cas, o que facilita a sua entrega nas células humanas. As empresas CRISPR ainda não resolveram o obstáculo da entrega.
• Mais simples: Os sistemas CRISPR requerem múltiplas partes, incluindo uma enzima de corte e um ARN guia para encontrar a sequência de ADN alvo. A I-Crel é uma endonuclease homing, o que significa que pode ser programada para encontrar e cortar sequências de ADN alvo sem qualquer ajuda.
• Precisa e potente: As nucleases ARC não conseguem fazer alterações verdadeiramente aleatórias no genoma. Também podem ser usadas para eliminar, inserir ou editar pares de bases.
• Quebras de cadeia simples: A enzima I-Crel corta apenas uma cadeia de ADN. As ferramentas CRISPR-Cas atualmente usadas na clínica provocam quebras de cadeia dupla, o que pode causar problemas dependendo de como a célula costura o genoma novamente.

Deve também notar-se que a Precision BioSciences detém 100% da propriedade intelectual que suporta a plataforma de edição genética ARCUS. Isso significa que a empresa oferece aos investidores uma forma de possuir aplicações de edição genética fora dos cuidados de saúde também.

Uma subsidiária integral, a Elo Life Systems, está a implementar o kit de ferramentas em aplicações biotecnológicas agrícolas. O pipeline inclui atualmente canola saudável para o coração (em colaboração com a Cargill), ingredientes edulcorantes com zero calorias da melancia e estévia, e grão-de-bico rico em proteínas.

Este último poderá tornar-se um produto importante para aplicações de proteínas sem origem animal, uma vez que muitas empresas de proteínas de base vegetal, incluindo a Beyond Meat, dependem atualmente da proteína de ervilha. Se o grão-de-bico corresponder ao seu potencial e puder ser intercambiado com ervilhas (um obstáculo: permitir sabores neutros), então a Precision BioSciences poderá estar bem posicionada para capturar uma oportunidade de crescimento discreta em proteínas de base vegetal. A CRISPR Therapeutics e a Editas Medicine não podem dizer o mesmo.

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O que está a impulsionar a volatilidade desta ação de edição genética?

Wall Street deixou a Precision BioSciences cair até uma capitalização de mercado de apenas $300 milhões — muito longe das avaliações de mil milhões de dólares atribuídas às empresas CRISPR — no final de outubro. Os analistas rapidamente perceberam o seu erro.

No dia 6 de novembro, a empresa reportou resultados clínicos preliminares de um estudo de fase 1/2a para o seu primeiro candidato a fármaco, PBCAR0191, em certos cancros do sangue de difícil tratamento. A dose base da terapia foi bem tolerada, sem eventos adversos graves ou toxicidades limitantes de dose reportados nos primeiros três pacientes após 60 dias. É importante salientar que dois dos três pacientes obtiveram respostas objetivas, ou seja, os seus tumores encolheram. O terceiro demonstrou sinais de atividade antitumoral.

A atualização sobre o PBCAR0191 é um ótimo exemplo do potencial da edição genética. A Precision BioSciences utilizou a plataforma ARCUS para modificar células T com recetor de antigénio quimérico (CAR-T) para atingir o CD19, um antigénio expresso na superfície de certas células imunitárias. Isso permitiu que o fármaco CAR-T se concentrasse eficientemente nas células brancas do sangue cancerígenas.

Talvez mais importante, as células CAR-T usadas não são dos pacientes envolvidos no estudo, mas sim de dadores. Essa característica, chamada alogenicidade, permite que o medicamento celular seja usado "pronto a usar" em vez de ser extraído dos pacientes, cultivado em laboratório e injetado de volta nos pacientes num processo demorado e dispendioso. De facto, o PBCAR0191 expandiu-se (ou seja, multiplicou-se) depois de estar dentro dos pacientes.

Os investidores estavam um pouco menos certos quanto à próxima atualização de dados na Reunião Anual da Sociedade Americana de Hematologia (ASH), desta vez incluindo nove pacientes no total. O indivíduo que alcançou a resposta de maior duração recidivou após seis meses, enquanto dois pacientes com respostas no marco dos 14 dias mostraram sinais de progressão da doença no marco dos 28 dias. Embora todos os pacientes envolvidos no estudo tivessem doença avançada, e a Precision BioSciences ainda esteja a explorar doses mais elevadas do seu candidato a fármaco, os investidores entraram em pânico e venderam as ações.

Pode ser uma reação exagerada, embora as ações ainda estejam a subir 50% desde o início de novembro, mas os investidores têm outros desenvolvimentos no horizonte.

• Um ensaio clínico de fase 1/2a do PBCAR20A, um fármaco CAR-T alogénico que atinge um antigénio chamado CD20, está a caminho de começar a recrutar pacientes antes do final de 2019. O ativo está a ser desenvolvido para tratar cancros que afetam as células brancas do sangue.
• A empresa está no caminho certo para apresentar dois pedidos adicionais de novo fármaco em investigação (IND) para candidatos a fármacos CAR-T prontos a usar em 2020, o que abrirá caminho para o início de ensaios clínicos.
• A Precision BioSciences e a Gilead Sciences uniram-se para desenvolver um fármaco de edição genética direcionado à hepatite B crónica. Considerando que os concorrentes estão a correr para desenvolver curas funcionais, esse pode ser o objetivo final da dupla também. Eles esperam apresentar um IND em 2020.
• Antes do final de 2019, a pioneira da edição genética espera escolher um dos seus seis ativos em fase de descoberta para o seu principal programa de doenças raras.

Não ignore esta ação de edição genética

A Precision BioSciences saiu de setembro com $206 milhões em dinheiro, o que deve ser suficiente para a ver passar pelos próximos anúncios de desenvolvimento. Agora que as ações caíram depois de triplicarem, pode não ser o melhor momento para realizar uma oferta pública de ações para reforçar o balanço.

De qualquer forma, com uma capitalização de mercado de apenas mil milhões de dólares neste momento, esta plataforma de edição genética tem muito a oferecer aos investidores, incluindo resultados clínicos promissores e um catalisador de longo prazo discreto em aplicações biotecnológicas agrícolas. Se está interessado em medicamentos genéticos, ou se já possui alguma das três ações CRISPR, então pode ser altura de dar uma olhadela mais atenta ao sistema de edição genética ARCUS ou de lhe arranjar um lugar na sua carteira.