A Cellectis acabou de dar um vislumbre do futuro da medicina celular?

Por todo o maravilhoso potencial das imunoterapias, houve alguns obstáculos notáveis no início. Engenheirar células imunitárias para atacar tumores cancerígenos pode levar a resultados sólidos pouco depois de administrar uma dose, mas para muitos pacientes os efeitos desaparecem quando as células tumorais de mutação rápida adquirem novos mecanismos de defesa.

Cellectis (CLLS +11.39%) acredita que pode ter uma solução parcial. Em meados de novembro, a empresa de edição genética publicou os resultados de um estudo de prova de conceito para a sua abordagem de imunoterapia "inteligente". Será esta técnica o futuro da medicina celular?

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O que são imunoterapias "inteligentes"?

Hoje, as terapias celulares oncológicas engenheiram geneticamente células imunitárias para reforçar a sua segurança e eficácia como tratamento do cancro. Existem células T, células natural killer (NK), linfócitos infiltrantes de tumor (TILs), entre outras. São frequentemente modificadas com recetores de antigénios quiméricos (CARs) ou recetores de células T (TCRs), que lhes permitem localizar e suprimir genes específicos em células cancerígenas.

Embora as células T CAR ou células NK CAR da geração atual sejam capazes de montar ataques formidáveis aos tumores inicialmente, as respostas ao tratamento não são duráveis para todos os pacientes. Isso acontece porque as células cancerígenas sofrem mutações para depender de diferentes genes de proliferação ou segregam novas moléculas no microambiente tumoral que neutralizam as células imunitárias. Entretanto, a sobreestimulação do sistema imunitário pode reduzir a potência das células imunitárias e levar a efeitos secundários devastadores, como a síndrome de libertação de citocinas.

Isso levou a Cellectis a conceber células T CAR "inteligentes" capazes de se adaptar a alterações no microambiente tumoral. Num estudo de prova de conceito, a empresa utilizou conceitos de biologia sintética para reconfigurar circuitos genéticos em três genes diferentes das células T iniciais.

Uma edição tornou a imunoterapia mais potente, mas de forma controlada para reduzir a toxicidade fora do alvo. As outras duas edições dotaram as células T CAR da capacidade de segregar proteínas inflamatórias dentro do microambiente tumoral em proporção à concentração de células cancerígenas.

Por outras palavras, as células T CAR inteligentes só pediam ajuda ao resto do sistema imunitário quando era mais necessário, o que aumentou a atividade antitumoral do tratamento e tornou menos provável que as células imunitárias nativas fossem neutralizadas. Isso deve reduzir a probabilidade de desencadear a síndrome de libertação de citocinas, o efeito secundário mais comum (e potencialmente fatal) dos medicamentos celulares, causado por altas concentrações de células imunitárias.

O estudo foi realizado em ratos, o que significa que as observações de segurança e eficácia não podem ser extrapoladas para humanos. Mas esse não era o objetivo. A prova de conceito demonstra que a ideia básica de engenheirar circuitos genéticos rigorosamente controlados em imunoterapias é viável. Pode até permitir que múltiplos circuitos genéticos do mesmo candidato a medicamento sejam testados uns contra os outros em paralelo, acelerando o desenvolvimento de medicamentos e reduzindo custos. Será este o futuro inevitável da medicina celular?

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Estes pioneiros da edição genética podem tornar-se "inteligentes"

São necessárias ferramentas de edição genética para engenheirar células imunitárias. Na verdade, as imunoterapias são o fruto mais baixo para as plataformas de tecnologia de edição genética hoje. É simplesmente mais fácil engenheirar células imunitárias no laboratório (ex vivo) do que engenheirar tipos celulares específicos no ambiente complexo do corpo humano (in vivo).

Isso explica por que quase todas as principais empresas de edição genética têm programas de imunoterapia nos seus pipelines. Coincidentemente, todos os principais candidatos a medicamentos no pipeline da indústria são células T CAR prontas a usar, modificadas para tratar malignidades CD19, como linfoma não-Hodgkin (LNH) e leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B), independentemente da abordagem de edição genética utilizada. As células T CAR inteligentes concebidas pela Cellectis visavam malignidades CD22, mas a abordagem poderia ser adaptada ao antigénio CD19.

| Desenvolvedor(es) | Candidato a Medicamento | Abordagem de Edição Genética | Estado de Desenvolvimento | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis e Servier | UCART19 | TALEN | Fase 2 | | Precision BioSciences (DTIL +0.38%)  | PCAR0191 | Edição genética ARCUS | Fase 1/2 | | CRISPR Therapeutics (CRSP +5.52%) | CTX110 | CRISPR-Cas9 | Fase 1/2 | | Sangamo Therapeutics (SGMO +10.88%) e Gilead Sciences (GILD +3.41%)  | KITE-037 | Nuclease de dedos de zinco | Pré-clínico | Fonte dos dados: Sites das empresas.

Estas empresas acabarão por recorrer a imunoterapias "inteligentes" com circuitos genéticos regulados? Parece inevitável, especialmente se a abordagem puder reduzir ou eliminar a síndrome de libertação de citocinas e permitir respostas mais duradouras.

Por exemplo, a Cellectis reportou que todos os sete pacientes que participaram no ensaio de fase 1 do UCART19 sofreram pelo menos síndrome de libertação de citocinas de grau 1, o que causou complicações que levaram à morte de um paciente. Cinco dos sete pacientes alcançaram remissão molecular, mas um recidivou (e permaneceu vivo) e um morreu. Para ser justo, todos os pacientes que participaram no ensaio tinham LLA-B avançada e fortemente pré-tratada.

A Precision BioSciences encontrou obstáculos semelhantes num ensaio contínuo de fase 1/2 do PBCAR0191. O principal candidato a medicamento da empresa foi administrado a nove pacientes com LNH ou LLA-B. Foram reportados três casos de síndrome de libertação de citocinas, mas todos foram controláveis. Sete responderam ao tratamento, incluindo dois que alcançaram uma resposta completa, mas três acabaram por recidivar.

A CRISPR Therapeutics começou recentemente a administrar o CTX110 a pacientes num ensaio de fase 1/2 que eventualmente inscreverá até 95 indivíduos, mas os resultados iniciais não estarão disponíveis até 2020. A Sangamo Therapeutics e a Kite Pharma, uma subsidiária da Gilead Sciences, estão a avançar com dedos de zinco, mas ainda estão em desenvolvimento pré-clínico.

Os investidores parecem satisfeitos com a maioria destas ações de edição genética neste momento. Afinal, apesar dos obstáculos, os medicamentos celulares da geração atual estão a produzir resultados impressionantes em populações de pacientes com relativamente poucas opções. Mas os próximos resultados de dados podem facilmente diferenciar o grupo. Isso pode aumentar a necessidade de investir em capacidades aumentadas, como imunoterapias inteligentes.

O campo da medicina celular está apenas a começar

Há muito potencial inexplorado na medicina celular. Hoje, as empresas estão a desenvolver candidatos a medicamentos com CARs e TCRs modificados concebidos para testar hipóteses sobre a função das imunoterapias. À medida que as abordagens encontram sucesso, medido em respostas mais seguras e duradouras, a próxima camada de complexidade será adicionada na tentativa de encontrar terapias ainda mais bem-sucedidas. E o ciclo continuará.

Portanto, parece inevitável que o campo da medicina celular recorra a imunoterapias inteligentes com edições genéticas mais complexas, tal como o campo rapidamente abraçou a necessidade de células imunitárias modificadas e processos de fabrico prontos a usar. Dito isto, o foco imediato da Cellectis e dos seus pares é construir uma base estável — e esses esforços apenas começaram.