¿Acaba de ofrecer Cellectis un vistazo al futuro de la medicina celular?

A pesar de todo el potencial maravilloso de las inmunoterapias, ha habido algunos obstáculos notables en los inicios. Modificar células inmunitarias para atacar tumores cancerosos puede generar resultados sólidos poco después de administrar una dosis, pero para muchos pacientes los efectos desaparecen una vez que las células tumorales que mutan rápidamente adquieren nuevos mecanismos de defensa.

Cellectis (CLLS +11.39%) cree que podría tener una solución parcial. A mediados de noviembre, la empresa de edición genética publicó los resultados de un estudio de prueba de concepto para su enfoque de inmunoterapia "inteligente". ¿Es esta técnica el futuro de la medicina celular?

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¿Qué son las inmunoterapias "inteligentes"?

Hoy en día, las terapias celulares oncológicas modifican genéticamente las células inmunitarias para reforzar su seguridad y eficacia como tratamiento contra el cáncer. Existen células T, células asesinas naturales (NK), linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) y otras. A menudo se modifican con receptores de antígenos quiméricos (CAR) o receptores de células T (TCR), que les permiten dirigirse y suprimir genes específicos en las células cancerosas.

Si bien las células CAR T o CAR NK de primera generación son capaces de montar ataques formidables contra los tumores al principio, las respuestas al tratamiento no son duraderas para todos los pacientes. Esto se debe a que las células cancerosas mutan para depender de diferentes genes de proliferación, o secretan nuevas moléculas en el microambiente tumoral que neutralizan las células inmunitarias. Mientras tanto, la sobreestimulación del sistema inmunitario puede reducir la potencia de las células inmunitarias y provocar efectos secundarios devastadores, como el síndrome de liberación de citocinas.

Eso llevó a Cellectis a diseñar células CAR T "inteligentes" capaces de adaptarse a los cambios en el microambiente tumoral. En un estudio de prueba de concepto, la empresa utilizó conceptos de biología sintética para recablear los circuitos genéticos de tres genes diferentes de las células T iniciales.

Una edición hizo que la inmunoterapia fuera más potente, pero de forma controlada para reducir la toxicidad fuera del objetivo. Las otras dos ediciones dotaron a las células CAR T de la capacidad de secretar proteínas inflamatorias dentro del microambiente tumoral en proporción a la concentración de células cancerosas.

En otras palabras, las células CAR T inteligentes solo pedían ayuda al resto del sistema inmunitario cuando era más necesario, lo que aumentaba la actividad antitumoral del tratamiento y hacía que las células inmunitarias nativas tuvieran menos probabilidades de ser neutralizadas. Esto debería reducir la probabilidad de desencadenar el síndrome de liberación de citocinas, el efecto secundario más común (y potencialmente mortal) de los medicamentos celulares, causado por altas concentraciones de células inmunitarias.

El estudio se realizó en ratones, lo que significa que las observaciones de seguridad y eficacia no pueden extrapolarse a humanos. Pero ese no era el objetivo. La prueba de concepto demuestra que la idea básica de diseñar circuitos genéticos estrictamente controlados en inmunoterapias es factible. Incluso podría permitir que múltiples circuitos genéticos del mismo candidato a fármaco se prueben entre sí en paralelo, acelerando el desarrollo de fármacos y reduciendo costos. ¿Es el futuro inevitable de la medicina celular?

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Estos pioneros de la edición genética podrían volverse "inteligentes"

Se requieren herramientas de edición genética para modificar las células inmunitarias. De hecho, las inmunoterapias son el fruto más fácil de alcanzar para las plataformas de tecnología de edición genética en la actualidad. Es simplemente más fácil modificar células inmunitarias en el laboratorio (ex vivo) que modificar tipos de células específicas en el complejo entorno del cuerpo humano (in vivo).

Eso explica por qué casi todas las empresas líderes en edición genética tienen programas de inmunoterapia en su cartera. Casualmente, todos los principales candidatos a fármacos en la cartera de la industria son células CAR T universales modificadas para tratar neoplasias malignas CD19, como el linfoma no Hodgkin (LNH) y la leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B), independientemente del enfoque de edición genética utilizado. Las células CAR T inteligentes diseñadas por Cellectis se dirigían a neoplasias malignas CD22, pero el enfoque podría adaptarse al antígeno CD19.

| Desarrollador(es) | Candidato a fármaco | Enfoque de edición genética | Estado de desarrollo | | --- | --- | --- | --- | | Cellectis y Servier | UCART19 | TALEN | Fase 2 | | Precision BioSciences (DTIL +0.38%) | PCAR0191 | Edición genética ARCUS | Fase 1/2 | | CRISPR Therapeutics (CRSP +5.52%) | CTX110 | CRISPR-Cas9 | Fase 1/2 | | Sangamo Therapeutics (SGMO +10.88%) y Gilead Sciences (GILD +3.41%) | KITE-037 | Nucleasa de dedo de zinc | Preclínico |

Fuente de datos: Sitios web de las empresas.

¿Estas empresas eventualmente recurrirán a inmunoterapias "inteligentes" con circuitos genéticos regulados? Parece inevitable, especialmente si el enfoque puede reducir o eliminar el síndrome de liberación de citocinas y permitir respuestas más duraderas.

Por ejemplo, Cellectis informó que los siete pacientes que participaron en el ensayo de fase 1 de UCART19 sufrieron al menos un síndrome de liberación de citocinas de grado 1, lo que causó complicaciones que llevaron a la muerte de un paciente. Cinco de los siete pacientes lograron una remisión molecular, pero uno recayó (y permaneció con vida) y uno murió. Para ser justos, todos los pacientes que participaron en el ensayo tenían LLA-B avanzada y muy pretratada.

Precision BioSciences ha encontrado obstáculos similares en un ensayo en curso de fase 1/2 de PBCAR0191. El principal candidato a fármaco de la empresa se administró a nueve pacientes con LNH o LLA-B. Se informaron tres casos de síndrome de liberación de citocinas, pero todos fueron manejables. Siete respondieron al tratamiento, incluidos dos que lograron una respuesta completa, pero tres eventualmente recayeron.

CRISPR Therapeutics comenzó recientemente a dosificar pacientes con CTX110 en un ensayo de fase 1/2 que eventualmente inscribirá hasta 95 individuos, pero los resultados iniciales no estarán disponibles hasta 2020. Sangamo Therapeutics y Kite Pharma, una subsidiaria de Gilead Sciences, avanzan con dedos de zinc, pero aún están en desarrollo preclínico.

Los inversores parecen satisfechos con la mayoría de estas acciones de edición genética en este momento. Después de todo, a pesar de los obstáculos, los medicamentos celulares de primera generación están dando resultados impresionantes en poblaciones de pacientes con relativamente pocas opciones. Pero las próximas lecturas de datos podrían diferenciar fácilmente al grupo. Eso podría aumentar la necesidad de invertir en capacidades aumentadas, como las inmunoterapias inteligentes.

El campo de la medicina celular apenas está comenzando

Hay mucho potencial sin explotar en la medicina celular. Hoy en día, las empresas están desarrollando candidatos a fármacos con CAR y TCR modificados diseñados para probar hipótesis sobre la función de las inmunoterapias. A medida que los enfoques encuentran éxito, medido en respuestas más seguras y duraderas, se agregará la siguiente capa de complejidad en un esfuerzo por encontrar terapias aún más exitosas. Y el ciclo continuará.

Por lo tanto, parece inevitable que el campo de la medicina celular recurra a inmunoterapias inteligentes con ediciones genéticas más complejas, al igual que el campo rápidamente aceptó la necesidad de células inmunitarias modificadas y procesos de fabricación universales. Dicho esto, el enfoque inmediato para Cellectis y sus pares es construir una base estable, y esos esfuerzos apenas han comenzado.