Google DeepMind 10 вересня представила AlphaGenome Atlas — найбільший в історії атлас прогнозування геномних ефектів, що охоплює 9 мільярдів можливих однонуклеотидних варіантів (SNV). Загальний обсяг бази даних становить 1 PB, що в 30 разів більше, ніж у AlphaFold Database, запущеної у 2022 році. Відсьогодні база безкоштовно доступна академічній спільноті для пошуку.
Масштаб і структура AlphaGenome Atlas
Загальний обсяг AlphaGenome Atlas становить 1 PB, що в 30 разів більше, ніж у AlphaFold Database, запущеної Google DeepMind у 2022 році. Тоді AlphaFold Database розширила дані про структури білків із 190 тисяч експериментально визначених структур до понад 200 мільйонів прогнозованих структур і надала візуальний інтерфейс, знизивши поріг входу. AlphaGenome Atlas застосовує ту саму стратегію: за допомогою ШІ виконує в пакетному режимі обсяг роботи, який неможливо було б завершити в лабораторії, а потім перетворює результати на інтерфейс, доступний для безпосереднього пошуку звичайними дослідниками.
Ключовий показник AVI обчислюється шляхом об’єднання результатів прогнозів двох моделей — AlphaGenome та AlphaMissense. Він стискає складні прогнози молекулярної біології в одне числове значення, тож дослідникам не потрібно порівнювати десятки показників один за одним: вони можуть безпосередньо за балом визначити, який варіант вартий детальнішого вивчення.
Функціональна атрибуція AVI та інструмент дослідження 2 500 мотивів послідовностей ДНК
За кожним балом AVI стоїть «функціональна атрибуція AVI», яка вказує, на який саме молекулярний механізм переважно впливає цей варіант — наприклад, на сплайсинг РНК, рівень експресії генів або ступінь ущільнення хроматину. Це дає дослідникам змогу не лише оцінити серйозність впливу, а й визначити, на якому етапі виникла проблема.
AlphaGenome Atlas також упорядковує понад 2 500 мотивів послідовностей ДНК, що повторюються та можуть використовуватися для визначення ділянок зв’язування транскрипційних факторів. Транскрипційні фактори — це білки, які визначають, чи буде ген увімкнено або вимкнено. Можливість встановити, де саме розташовані ці мотиви, безпосередньо визначає, чи зможуть дослідники інтерпретувати функцію некодуючої послідовності.
Julia Zeitlinger і Melanie Weilert зі Stowers Institute for Medical Research у США використали ресурс мотивів послідовностей, щоб розрізнити транскрипційні фактори, які лише відповідають за відкриття ДНК, і ті, що справді активують або пригнічують гени. Раніше для поступового відтворення таких деталей були потрібні численні повторні експерименти.
Випадок епілепсії DNM1 у GREGoR Consortium
GREGoR Consortium звернувся до Laura Covill та Anne O'Donnell-Luria з Broad Institute. За допомогою балів AVI вони повторно відібрали серед десятків тисяч кандидатних варіантів підозрілі патогенні варіанти, проігноровані в минулому. Вони зосередилися на гені DNM1, який тісно пов’язаний з епілептичною енцефалопатією. Прогноз AlphaGenome показав, що певний варіант створює помилковий сайт сплайсингу, через що під час зчитування клітиною генетичних інструкцій виникає помилкове розпізнавання точки перемикання, а далі за місцем сплайсингу утворюється додатковий фрагмент білка.
Подальший експериментальний скринінг підтвердив цей висновок і водночас виявив розташовані поблизу варіанти з подібним ефектом. Google DeepMind особливо наголосила в описі бази даних, що цей випадок є переконливим саме завдяки подальшій експериментальній перевірці, а не лише тому, що його було ідентифіковано на підставі бала AVI.
Gareth Hawkes виявив на 22% більше асоціацій у некодуючих ділянках
Дослідник Університету Ексетера у Великій Британії Gareth Hawkes застосував AlphaGenome Atlas до повногеномних даних понад 54 000 учасників UK Biobank. Після групування за прогнозованим впливом варіантів він виявив на 22% більше асоціацій у некодуючих ділянках, які раніше губилися в статистичному шумі, і успішно локалізував варіанти, що регулюють PLA2G7 (пов’язаний зі старінням) та EGLN1 (ключовий ген клітинного сприйняття кисню).
Hawkes додатково зосередився на 1% некодуючих варіантів, які система визначила як найвпливовіші. Порівнявши сотні мільйонів одиниць даних, він виявив 19 геномних ділянок, пов’язаних з BMI, що може визначити напрям наступного етапу досліджень. Цей випадок демонструє, що AlphaGenome Atlas може не лише знаходити патогенні варіанти в окремій родині, а й відновлювати сигнали, які раніше губилися в шумі даних популяцій чисельністю в сотні тисяч людей.
Умови безкоштовного академічного доступу, обмеження клінічної перевірки та інтеграція з Antigravity
Наразі умови доступу та обмеження використання AlphaGenome Atlas такі:
Безкоштовна академічна версія: лише для академічного некомерційного використання, доступна для пошуку відсьогодні
Комерційна версія: незабаром з’явиться в Google Cloud для корпоративних користувачів
Базова модель AlphaGenome: уже опублікована на GitHub для безкоштовного використання академічною спільнотою
Корпоративна комерційна модель: доступна через Model Garden
Клінічне обмеження: на сайті чітко зазначено, що прогнози не пройшли клінічної перевірки й не можуть використовуватися як медичні рекомендації
Google DeepMind визнає, що AlphaGenome Atlas — це основа, а не кінцева точка: у міру подальшого вдосконалення моделі атлас ставатиме дедалі детальнішим, а поточна версія не є остаточною відповіддю. Крім того, AlphaGenome Atlas уже інтегровано в Google Antigravity як функцію, яку можна безпосередньо викликати в науковому робочому процесі, що наближає створення єдиної науково-дослідницької платформи.
Поширені запитання
З яких моделей обчислюється бал AVI AlphaGenome Atlas і якою є логіка його розроблення?
Бал AVI обчислюється шляхом об’єднання результатів прогнозів двох моделей — AlphaGenome та AlphaMissense. Він стискає складні прогнози молекулярної біології в одне числове значення, а кожен бал супроводжується «функціональною атрибуцією AVI», яка вказує, чи впливає варіант на сплайсинг РНК, рівень експресії генів або ступінь ущільнення хроматину. Внутрішнє тестування Google DeepMind показало, що за низкою тестів на патогенність і рідкісні захворювання бали AVI продемонстрували найкращі у своєму класі результати.
Які конкретні відкриття Gareth Hawkes зробив у дослідженні UK Biobank?
Hawkes застосував AlphaGenome Atlas до повногеномних даних понад 54 000 учасників UK Biobank і виявив на 22% більше асоціацій у некодуючих ділянках, які раніше губилися в статистичному шумі. Після зосередження на 1% найвпливовіших некодуючих варіантів він додатково локалізував 19 геномних ділянок, пов’язаних з BMI.
Які наразі умови доступу AlphaGenome Atlas для академічної спільноти та обмеження його клінічного використання?
Безкоштовна академічна версія доступна відсьогодні лише для некомерційного використання; базову модель AlphaGenome уже опубліковано на GitHub; корпоративна комерційна версія незабаром з’явиться в Google Cloud, а також буде доступна через Model Garden; на сайті чітко зазначено, що прогнози не пройшли клінічної перевірки й не можуть використовуватися як медичні рекомендації.
