Google DeepMind 10 сентября представила AlphaGenome Atlas — крупнейший в истории атлас прогнозирования воздействия вариантов генома, охватывающий 9 миллиардов возможных однонуклеотидных вариантов (SNV). Общий объём базы данных достигает 1 PB, что в 30 раз больше объёма представленной в 2022 году базы AlphaFold Database. С сегодняшнего дня она бесплатно доступна для поиска академическому сообществу.
Масштаб и архитектура AlphaGenome Atlas
Общий объём AlphaGenome Atlas достигает 1 PB, что в 30 раз больше объёма AlphaFold Database, представленной Google DeepMind в 2022 году. В своё время AlphaFold Database расширила массив данных о структурах белков с 190k экспериментально определённых структур до более чем 200 миллионов прогнозируемых структур и предоставила визуальный интерфейс, снизив порог входа. AlphaGenome Atlas использует ту же стратегию: ИИ пакетно выполняет объём работы, который невозможно завершить в лаборатории, а затем упаковывает результаты в интерфейс, доступный для прямого поиска обычным исследователям.
Ключевой показатель AVI рассчитывается путём объединения прогнозов двух моделей — AlphaGenome и AlphaMissense. Он сводит сложные прогнозы в области молекулярной биологии к единому числовому значению, позволяя исследователям не сопоставлять десятки показателей по отдельности, а непосредственно по оценке определять, какой вариант заслуживает более глубокого изучения.
Функциональная атрибуция AVI и инструмент исследования 2 500 мотивов последовательностей ДНК
За каждой оценкой AVI стоит «функциональная атрибуция AVI», указывающая, какой молекулярный механизм в основном затрагивает данный вариант — например, сплайсинг РНК, уровень экспрессии гена или доступность хроматина. Это позволяет исследователям понять не только серьёзность эффекта, но и определить, на каком именно этапе возникает проблема.
AlphaGenome Atlas также систематизировала более 2 500 часто встречающихся мотивов последовательности ДНК, которые можно использовать для определения участков связывания транскрипционных факторов. Транскрипционные факторы — это белки, определяющие, будет ли ген активирован или подавлен. Возможность установить расположение этих мотивов напрямую влияет на то, смогут ли исследователи интерпретировать функцию некодирующей последовательности.
Julia Zeitlinger и Melanie Weilert из американского Stowers Institute for Medical Research использовали ресурс мотивов последовательности, чтобы различить транскрипционные факторы, отвечающие лишь за повышение доступности ДНК, и те, которые действительно активируют или подавляют гены. Раньше такие детали приходилось постепенно выявлять с помощью множества повторных экспериментов.
Случай эпилепсии DNM1 в GREGoR Consortium
GREGoR Consortium обратился к Laura Covill и Anne O'Donnell-Luria из Broad Institute. С помощью оценок AVI они повторно отобрали среди тысяч кандидатов варианты, ранее оставшиеся без внимания и предположительно являющиеся патогенными. Исследователи сосредоточились на гене DNM1, тесно связанном с эпилептической энцефалопатией. Прогноз AlphaGenome показал, что один из вариантов создаёт ошибочный сайт сплайсинга, из-за чего клетка неправильно распознаёт место переключения при считывании генетической информации, а в расположенной ниже части образуется дополнительный фрагмент белка.
Последующий экспериментальный скрининг подтвердил этот вывод и также выявил расположенные рядом варианты с аналогичным эффектом. В описании базы данных Google DeepMind особо отмечает, что убедительность этого примера обусловлена последующим экспериментальным подтверждением, а не тем, что вывод был сделан исключительно на основании оценки AVI.
Gareth Hawkes обнаружил на 22% больше ассоциаций в некодирующих областях
Исследователь Эксетерского университета Gareth Hawkes применил AlphaGenome Atlas к полногеномным данным более 54 000 участников UK Biobank. После группировки вариантов по прогнозируемому эффекту ему удалось обнаружить на 22% больше ассоциаций в некодирующих областях, ранее тонувших в статистическом шуме, и определить варианты, регулирующие PLA2G7 (связанный со старением) и EGLN1 (ключевой ген клеточного восприятия кислорода).
Затем Hawkes сосредоточился на 1% наиболее влиятельных некодирующих вариантов, отобранных системой. Сопоставив сотни миллионов записей, он выявил 19 генетических регионов, связанных с BMI, что может определить направление следующего этапа исследований. Этот пример показывает, что AlphaGenome Atlas способна не только находить патогенные варианты в отдельных семьях, но и извлекать из популяционных данных сотен тысяч людей сигналы, ранее скрытые в шуме.
Условия бесплатного академического доступа, ограничения клинической валидации и интеграция с Antigravity
Текущие условия доступа и ограничения использования AlphaGenome Atlas следующие:
Бесплатная академическая версия: только для академического некоммерческого использования, доступна для поиска с сегодняшнего дня
Коммерческая версия: вскоре будет запущена в Google Cloud, предназначена для корпоративных пользователей
Базовая модель AlphaGenome: уже размещена на GitHub и бесплатно доступна академическому сообществу
Корпоративная коммерческая модель: доступна через Model Garden
Клинические ограничения: на сайте прямо указано, что прогнозы не прошли клиническую валидацию и не могут использоваться в качестве медицинских рекомендаций
Google DeepMind признаёт, что AlphaGenome Atlas — это основа, а не конечный результат. По мере дальнейшей оптимизации модели карта будет становиться всё более детальной, и текущая версия не является окончательным ответом. Кроме того, AlphaGenome Atlas уже интегрирована в Google Antigravity как функция, которую можно напрямую вызывать в научном рабочем процессе, что приближает создание единой научно-исследовательской платформы.
Часто задаваемые вопросы
Какие модели используются для расчёта оценки AVI и какова логика её разработки?
Оценка AVI рассчитывается путём объединения прогнозов двух моделей — AlphaGenome и AlphaMissense. Она сводит сложные прогнозы в области молекулярной биологии к единому числовому значению, а каждая оценка сопровождается «функциональной атрибуцией AVI», указывающей, затрагивает ли вариант сплайсинг РНК, уровень экспрессии гена или доступность хроматина. Внутренние тесты Google DeepMind показали, что оценка AVI демонстрирует лучшие в своём классе результаты в нескольких тестах на патогенность и редкие заболевания.
Какие конкретные результаты получил Gareth Hawkes в исследовании UK Biobank?
Hawkes применил AlphaGenome Atlas к полногеномным данным более 54 000 участников UK Biobank и обнаружил на 22% больше ассоциаций в некодирующих областях, ранее скрытых статистическим шумом. После фокусировки на 1% наиболее влиятельных некодирующих вариантов он дополнительно выявил 19 генетических регионов, связанных с BMI.
Каковы текущие условия доступа AlphaGenome Atlas для академического сообщества и ограничения её клинического использования?
Бесплатная академическая версия предназначена только для некоммерческого использования и доступна для поиска с сегодняшнего дня; базовая модель AlphaGenome уже размещена на GitHub; корпоративная коммерческая версия вскоре появится в Google Cloud, а также будет доступна через Model Garden. На сайте прямо указано, что прогнозы не прошли клиническую валидацию и не могут использоваться в качестве медицинских рекомендаций.
