A 10 de setembro, a Google DeepMind lançou o AlphaGenome Atlas, o maior mapa de previsão de efeitos genómicos de sempre, abrangendo 9 mil milhões de possíveis variantes de nucleótido único (SNV), com uma capacidade total de 1 PB — 30 vezes superior à da AlphaFold Database, lançada em 2022 — e disponibilizado gratuitamente à comunidade académica para consulta a partir de hoje.
Estrutura e escala do AlphaGenome Atlas
O AlphaGenome Atlas tem uma capacidade total de 1 PB, 30 vezes superior à da AlphaFold Database, lançada pela Google DeepMind em 2022. Na altura, a AlphaFold Database expandiu os dados relativos a estruturas proteicas de 190 mil estruturas experimentais para mais de 200 milhões de estruturas previstas, disponibilizando também uma interface visual para reduzir a barreira de entrada. O AlphaGenome Atlas adota a mesma estratégia, utilizando IA para calcular em massa tarefas que seriam impossíveis de concluir em laboratório e transformando os resultados numa porta de entrada que qualquer investigador pode consultar diretamente.
O indicador central, a pontuação AVI, é calculado através da combinação dos resultados previstos pelos dois modelos, AlphaGenome e AlphaMissense, condensando previsões complexas de biologia molecular num único valor. Assim, os investigadores não precisam de comparar individualmente dezenas de indicadores e podem determinar diretamente, com base na pontuação, quais as variantes que merecem ser estudadas em maior profundidade.
Atribuição funcional AVI e ferramenta de investigação de 2 500 motivos de sequências de ADN
Por trás de cada pontuação AVI existe uma «atribuição funcional AVI», que indica qual o mecanismo molecular principalmente afetado pela variante, como o splicing do RNA, o nível de expressão génica ou o grau de compactação da cromatina. Desta forma, os investigadores não ficam apenas a saber a gravidade, podendo também localizar a etapa em que se encontra o problema.
O AlphaGenome Atlas organizou simultaneamente mais de 2 500 motivos recorrentes de sequências de ADN, que podem ser utilizados para localizar os sítios de atuação dos fatores de transcrição. Os fatores de transcrição são proteínas que determinam se um gene deve ser ativado ou desativado, e a capacidade de localizar estes motivos determina diretamente se os investigadores conseguem interpretar a função de uma sequência não codificante.
Julia Zeitlinger e Melanie Weilert, do Stowers Institute for Medical Research, nos Estados Unidos, utilizaram os recursos relativos aos motivos de sequência para distinguir os fatores de transcrição que apenas têm a função de abrir o ADN daqueles que conseguem realmente ativar ou silenciar genes. No passado, estes pormenores exigiam experiências repetidas para serem gradualmente reconstruídos.
Caso de epilepsia DNM1 do GREGoR Consortium
O GREGoR Consortium contactou Laura Covill e Anne O'Donnell-Luria, do Broad Institute, que utilizaram as pontuações AVI para voltar a selecionar, entre milhares de variantes candidatas, variantes suspeitas de serem patogénicas que tinham sido anteriormente ignoradas. A equipa concentrou-se no gene DNM1, altamente associado à encefalopatia epilética. As previsões do AlphaGenome indicaram que uma determinada variante criou um local de splicing incorreto, provocando um erro na interpretação de uma junção de splicing quando a célula lê as instruções do gene e fazendo com que fosse produzido um segmento adicional de proteína a jusante.
A triagem experimental posterior confirmou esta interpretação e permitiu também identificar variantes próximas com efeitos semelhantes. A Google DeepMind salientou especificamente, na descrição da base de dados, que este caso é sólido porque foi seguido de validação experimental, e não encerrado apenas com base na pontuação AVI.
Gareth Hawkes identifica mais 22% de associações em regiões não codificantes
Gareth Hawkes, investigador da Universidade de Exeter, no Reino Unido, aplicou o AlphaGenome Atlas aos dados genómicos completos de mais de 54 000 participantes do UK Biobank. Depois de agrupar as variantes de acordo com o seu impacto previsto, identificou mais 22% de associações em regiões não codificantes que anteriormente estavam ocultas pelo ruído estatístico, localizando com sucesso variantes que regulam o PLA2G7 (associado ao envelhecimento) e o EGLN1 (um gene essencial para a deteção de oxigénio pelas células).
Hawkes concentrou-se depois no 1% superior das variantes não codificantes consideradas mais influentes pelo sistema. Após comparar centenas de milhões de dados, identificou 19 regiões genéticas associadas ao IMC, que podem orientar a próxima fase da investigação. Este caso demonstra que o AlphaGenome Atlas não só consegue identificar variantes patogénicas numa única família, como também recuperar sinais anteriormente ocultos pelo ruído em dados populacionais de centenas de milhares de pessoas.
Condições de acesso académico gratuito, limitações da validação clínica e integração com o Antigravity
As atuais condições de acesso e limitações de utilização do AlphaGenome Atlas são as seguintes:
Versão académica gratuita: limitada a fins académicos não comerciais, disponível para consulta a partir de hoje
Versão comercial: será lançada em breve na Google Cloud, destinada a utilizadores empresariais
Modelo base AlphaGenome: já disponível no GitHub para utilização gratuita pela comunidade académica
Modelo empresarial comercial: disponível através do Model Garden
Limitação clínica: o site indica claramente que as previsões não foram validadas clinicamente e não podem ser utilizadas como aconselhamento médico
A Google DeepMind reconhece que o AlphaGenome Atlas é uma base e não um ponto de chegada. À medida que o modelo continuar a ser otimizado, o mapa tornar-se-á cada vez mais detalhado, e a versão atual não constitui a resposta final. Além disso, o AlphaGenome Atlas já foi integrado no Google Antigravity, tornando-se uma função que pode ser chamada diretamente nos fluxos de trabalho científicos e avançando no sentido da criação de uma plataforma unificada de investigação científica.
Perguntas frequentes
Com base em que modelos é calculada a pontuação AVI do AlphaGenome Atlas e qual é a lógica subjacente à sua conceção?
A pontuação AVI é calculada através da combinação dos resultados previstos pelos modelos AlphaGenome e AlphaMissense, condensando previsões complexas de biologia molecular num único valor. Cada pontuação inclui uma «atribuição funcional AVI», que indica se a variante afeta o splicing do RNA, o nível de expressão génica ou o grau de compactação da cromatina; os testes internos da Google DeepMind indicam que a pontuação AVI alcançou um desempenho de topo na sua categoria em vários testes de referência de patogenicidade e doenças raras.
Que descoberta concreta obteve Gareth Hawkes no estudo do UK Biobank?
Hawkes aplicou o AlphaGenome Atlas aos dados genómicos completos de mais de 54 000 participantes do UK Biobank e identificou mais 22% de associações em regiões não codificantes que anteriormente estavam ocultas pelo ruído estatístico. Depois de se concentrar no 1% superior das variantes não codificantes mais influentes, identificou ainda 19 regiões genéticas associadas ao IMC.
Quais são atualmente as condições de acesso do AlphaGenome Atlas para a comunidade académica e as limitações à sua utilização clínica?
A versão académica gratuita está limitada a utilizações não comerciais e disponível para consulta a partir de hoje; o modelo base AlphaGenome já está disponível no GitHub; a versão empresarial comercial será lançada em breve na Google Cloud e também pode ser obtida através do Model Garden; o site indica claramente que as previsões não foram validadas clinicamente e não podem ser utilizadas como aconselhamento médico.
