Google DeepMindは9月10日、AlphaGenome Atlasを発表した。これは史上最大規模のゲノム効果予測マップで、90億種類の可能な一塩基変異（SNV）を網羅し、データベースの総容量は1 PBに達する。2022年に発表されたAlphaFold Databaseの30倍の規模で、本日より学術界に無料で公開される。
AlphaGenome Atlasの規模と構造
AlphaGenome Atlasの総容量は1 PBに達し、Google DeepMindが2022年に発表したAlphaFold Databaseの30倍の規模となっている。AlphaFold Databaseは当時、タンパク質構造データを19万件の実験構造から2億件超の予測構造へと拡充し、可視化インターフェースを提供することで利用のハードルを下げた。AlphaGenome Atlasも同じ戦略を採用し、実験室では処理しきれない規模の計算をAIで一括して実行し、一般の研究者が直接検索できる入口として提供している。
中核指標であるAVIスコアは、AlphaGenomeとAlphaMissenseという2つのモデルの予測結果を統合して算出される。複雑な分子生物学的予測を単一の数値に凝縮することで、研究者は数十種類の指標を一つずつ比較することなく、スコアに基づいて詳しく研究すべき変異を直接判断できる。
AVI機能帰属と2,500種類のDNA配列モチーフの研究ツール
各AVIスコアには「AVI機能帰属」が付随し、その変異が主にどの分子機構に影響を及ぼすのかを示す。例えば、RNAスプライシング、遺伝子発現量、クロマチンの開放状態などである。研究者は影響の大きさだけでなく、問題がどの段階で生じているのかも特定できる。
AlphaGenome Atlasは同時に、2,500種類を超える、繰り返し出現するDNA配列モチーフ（motif）も整理している。これは転写因子が作用する位置の特定に利用できる。転写因子は遺伝子をオンにするかオフにするかを決定するタンパク質であり、これらのモチーフの位置を特定できるかどうかが、非コード配列の機能を研究者が解明できるかどうかを大きく左右する。
米国のStowers Institute for Medical Researchに所属するJulia ZeitlingerとMelanie Weilertは、配列モチーフのリソースを利用して、DNAを開く役割だけを担う転写因子と、実際に遺伝子を活性化または抑制できる転写因子を区別した。このような詳細は従来、繰り返し実験を行いながら徐々に明らかにしていく必要があった。
GREGoR ConsortiumによるDNM1てんかん症例
GREGoR Consortiumは、Broad InstituteのLaura CovillとAnne O'Donnell-Luriaに協力を求め、AVIスコアを用いて、数千件に及ぶ候補変異の中から、これまで見過ごされていた病原性が疑われる変異を改めて選別した。彼らが注目したDNM1遺伝子は、てんかん性脳症と強く関連している。AlphaGenomeの予測によると、ある変異が誤ったスプライシング部位を作り出し、細胞が遺伝子の指令を読み取る際に分岐点を誤って解釈させ、その結果、下流で余分なタンパク質断片が生成されていた。
その後の実験的スクリーニングによりこの判断が裏付けられ、近隣にも同様の効果を持つ変異が見つかった。Google DeepMindはデータベースの説明で、この事例が信頼に足るものとなっている理由は、AVIスコアだけで結論を出したのではなく、その後に実験による検証が行われた点にあると特に指摘している。
Gareth Hawkes、非コード領域の関連を22%多く発見
英国のエクセター大学の研究者Gareth Hawkesは、AlphaGenome Atlasを54,000人を超えるUK Biobank参加者の全ゲノムデータに適用した。変異の予測影響に基づいてグループ分けした結果、これまで統計ノイズに埋もれていた非コード領域の関連を22%多く発見し、PLA2G7（老化に関連）とEGLN1（細胞の酸素感知における重要な遺伝子）を調節する変異の特定に成功した。
Hawkesはさらに、システムが最も影響力が大きいと判定した上位1%の非コード変異に焦点を絞った。数億件のデータを比較した結果、BMIに関連する19の遺伝子領域を特定し、次の研究段階の方向性を示すことができた。この事例は、AlphaGenome Atlasが単一家族内で病原性変異を見つけられるだけでなく、数十万人規模の集団データから、従来はノイズに埋もれていたシグナルを再び見つけ出せることを示している。
学術界への無料公開の利用条件、臨床検証の制限、Antigravityとの統合
AlphaGenome Atlasの現在の公開条件と利用制限は以下のとおりである。
無料学術版：学術目的の非商用利用に限定され、本日より検索可能
商用版：近日中にGoogle Cloudで提供開始予定。企業ユーザー向け
AlphaGenome基盤モデル：GitHubで公開済み。学術界が無料で利用可能
企業向け商用モデル：Model Gardenから取得可能
臨床上の制限：予測は臨床的に検証されておらず、医療上の助言として利用できないことがウェブサイトに明記されている
Google DeepMind自身も、AlphaGenome Atlasは出発点であって終着点ではないと認めている。モデルが継続的に改善されれば、マップはさらに細かく描かれていくため、現在のバージョンが最終的な答えではない。さらに、AlphaGenome AtlasはすでにGoogle Antigravityに統合され、科学研究のワークフローから直接呼び出せる機能となっており、統一された科学研究プラットフォームの構築に向けて発展している。
よくある質問
AlphaGenome AtlasのAVIスコアはどのモデルによって計算され、その設計思想は何か？
AVIスコアは、AlphaGenomeとAlphaMissenseという2つのモデルの予測結果を統合して算出される。複雑な分子生物学的予測を単一の数値に凝縮し、各スコアには「AVI機能帰属」が付随する。これは、変異がRNAスプライシング、遺伝子発現量、クロマチンの開放状態のいずれに影響を及ぼすのかを示す。Google DeepMindの内部テストでは、AVIスコアは複数の病原性および希少疾患のベンチマークテストにおいて、同種の手法として最高水準の性能を達成した。
Gareth HawkesはUK Biobankの研究で、どのような具体的発見を得たのか？
HawkesはAlphaGenome Atlasを54,000人を超えるUK Biobank参加者の全ゲノムデータに適用し、これまで統計ノイズに埋もれていた非コード領域の関連を22%多く発見した。さらに、影響力が最も大きい上位1%の非コード変異に焦点を絞り、BMIに関連する19の遺伝子領域を特定した。
AlphaGenome Atlasの現在の学術界への公開条件と臨床利用上の制限は何か？
無料学術版は非商用利用に限定され、本日より検索できる。AlphaGenome基盤モデルはGitHubで公開済みである。企業向け商用版は近日中にGoogle Cloudで提供開始予定で、Model Gardenから取得することもできる。ウェブサイトには、予測は臨床的に検証されておらず、医療上の助言として利用できないことが明記されている。
