Google DeepMind a lancé AlphaGenome Atlas le 10 septembre : la plus grande carte de prédiction des effets génomiques jamais créée. Elle couvre 9 milliards de variantes mononucléotidiques possibles (SNV), avec une capacité totale de 1 PB, soit 30 fois plus que l’AlphaFold Database lancé en 2022. Elle est accessible gratuitement aux universitaires dès aujourd’hui.
Architecture et dimension d’AlphaGenome Atlas
AlphaGenome Atlas a une capacité totale de 1 PB, soit 30 fois plus que l’AlphaFold Database lancé par Google DeepMind en 2022. À l’époque, l’AlphaFold Database avait fait passer le nombre de données sur les structures protéiques de 190 000 structures expérimentales à plus de 200 millions de structures prédites, tout en proposant une interface de visualisation pour en faciliter l’accès. AlphaGenome Atlas adopte la même stratégie : il utilise l’IA pour effectuer par lots des calculs qu’il serait impossible d’achever en laboratoire, puis les présente sous la forme d’un portail directement consultable par les chercheurs.
L’indicateur central, le score AVI, est calculé en combinant les résultats des prédictions des deux modèles AlphaGenome et AlphaMissense. Il condense des prédictions complexes de biologie moléculaire en une seule valeur, afin que les chercheurs n’aient pas à comparer individuellement des dizaines d’indicateurs et puissent déterminer directement, grâce au score, quelles variantes méritent une étude approfondie.
Attribution fonctionnelle AVI et outil d’étude de 2 500 motifs de séquences d’ADN
Derrière chaque score AVI se trouve une « attribution fonctionnelle AVI » qui indique le mécanisme moléculaire principalement affecté par la variante, comme l’épissage de l’ARN, le niveau d’expression des gènes ou le degré de compaction de la chromatine. Les chercheurs peuvent ainsi non seulement connaître la gravité de l’effet, mais aussi localiser l’étape où se situe le problème.
AlphaGenome Atlas répertorie également plus de 2 500 motifs récurrents de séquences d’ADN, qui peuvent servir à localiser les sites d’action des facteurs de transcription. Ces derniers sont des protéines qui déterminent si un gène doit être activé ou désactivé ; la capacité à localiser ces motifs détermine directement si les chercheurs peuvent interpréter la fonction d’une séquence non codante.
Julia Zeitlinger et Melanie Weilert, du Stowers Institute for Medical Research aux États-Unis, ont utilisé les ressources consacrées aux motifs de séquences pour distinguer les facteurs de transcription qui se contentent d’ouvrir l’ADN de ceux qui peuvent réellement activer ou réduire au silence un gène. Par le passé, ce type de détail nécessitait des expériences répétées pour être progressivement reconstitué.
Cas d’épilepsie DNM1 du GREGoR Consortium
Le GREGoR Consortium a sollicité Laura Covill et Anne O'Donnell-Luria du Broad Institute, qui ont utilisé les scores AVI pour réexaminer des milliers de variantes candidates et y repérer des variantes probablement pathogènes passées inaperçues. Elles se sont concentrées sur le gène DNM1, fortement associé à l’encéphalopathie épileptique. Les prédictions d’AlphaGenome ont indiqué qu’une variante créait un site d’épissage erroné, entraînant une erreur d’interprétation au niveau d’un point de branchement lorsque la cellule lisait les instructions du gène et provoquant la production d’un segment supplémentaire de protéine en aval.
Des tests expérimentaux ultérieurs ont confirmé cette interprétation et permis de découvrir par la même occasion des variantes voisines aux effets similaires. Google DeepMind souligne spécifiquement, dans la présentation de la base de données, que la solidité de ce cas tient au fait qu’il a été suivi d’une validation expérimentale, et non qu’il a été conclu sur la seule base du score AVI.
Gareth Hawkes découvre 22 % d’associations supplémentaires dans les régions non codantes
Gareth Hawkes, chercheur à l’université d’Exeter au Royaume-Uni, a appliqué AlphaGenome Atlas aux données génomiques complètes de plus de 54 000 participants de la UK Biobank. Après avoir regroupé les variantes selon leur impact prédit, il a découvert 22 % d’associations supplémentaires dans des régions non codantes auparavant noyées dans le bruit statistique, et a réussi à localiser des variantes régulant PLA2G7, lié au vieillissement, et EGLN1, un gène essentiel à la détection de l’oxygène par les cellules.
Hawkes s’est ensuite concentré sur les 1 % de variantes non codantes jugées les plus influentes par le système. Après avoir comparé des centaines de millions de données, il a identifié 19 régions génétiques associées à l’IMC, susceptibles d’orienter la prochaine phase des recherches. Ce cas montre qu’AlphaGenome Atlas peut non seulement identifier des variantes pathogènes au sein d’une seule famille, mais aussi retrouver, dans les données de populations de centaines de milliers de personnes, des signaux auparavant noyés dans le bruit.
Conditions d’accès gratuit pour le monde académique, limites de la validation clinique et intégration à Antigravity
Les conditions d’accès et les limites d’utilisation actuelles d’AlphaGenome Atlas sont les suivantes :
Version académique gratuite : réservée à un usage académique non commercial, accessible dès aujourd’hui
Version commerciale : bientôt disponible sur Google Cloud pour les entreprises
Modèle de base AlphaGenome : déjà disponible gratuitement sur GitHub pour le monde académique
Modèle commercial pour les entreprises : accessible via Model Garden
Limites cliniques : le site indique clairement que les prédictions n’ont pas été validées cliniquement et ne peuvent pas servir de conseil médical
Google DeepMind reconnaît qu’AlphaGenome Atlas constitue un point de départ et non un aboutissement. À mesure que le modèle sera optimisé, l’atlas gagnera en précision ; la version actuelle ne constitue donc pas une réponse définitive. En outre, AlphaGenome Atlas a déjà été intégré à Google Antigravity, où il devient une fonctionnalité directement appelable dans les flux de travail scientifiques, dans le but de créer une plateforme de recherche unifiée.
Questions fréquentes
Quels modèles calculent le score AVI d’AlphaGenome Atlas et quelle est la logique de sa conception ?
Le score AVI est calculé en combinant les résultats des prédictions des modèles AlphaGenome et AlphaMissense. Il condense des prédictions complexes de biologie moléculaire en une seule valeur, et chaque score est accompagné d’une « attribution fonctionnelle AVI » indiquant si la variante affecte l’épissage de l’ARN, le niveau d’expression des gènes ou le degré de compaction de la chromatine ; les tests internes de Google DeepMind indiquent que le score AVI atteint des performances de premier plan dans plusieurs évaluations de la pathogénicité et des maladies rares.
Quelles découvertes concrètes Gareth Hawkes a-t-il réalisées dans son étude de la UK Biobank ?
Hawkes a appliqué AlphaGenome Atlas aux données génomiques complètes de plus de 54 000 participants de la UK Biobank et a découvert 22 % d’associations supplémentaires dans des régions non codantes auparavant noyées dans le bruit statistique. Après s’être concentré sur les 1 % de variantes non codantes les plus influentes, il a identifié 19 régions génétiques associées à l’IMC.
Quelles sont actuellement les conditions d’accès d’AlphaGenome Atlas pour le monde académique et ses limites d’utilisation clinique ?
La version académique gratuite est réservée à un usage non commercial et accessible dès aujourd’hui ; le modèle de base AlphaGenome est déjà disponible sur GitHub ; la version commerciale destinée aux entreprises sera bientôt disponible sur Google Cloud et peut également être obtenue via Model Garden ; le site indique clairement que les prédictions n’ont pas été validées cliniquement et ne peuvent pas servir de conseil médical.
